曾延源 姚声涛 蒲举563000遵义医学院附属医院

药物后适应脑保护机制的研究进展

曾延源 姚声涛 蒲举
563000遵义医学院附属医院

药物后适应是指以脑缺血后产生的适应机制，对脑缺血适应方法进行模拟，研究药物对心肌的激发作用或内源性保护物质对脑保护的作用。此方法主要是为了减少再灌注对脑梗死患者所带来的损伤，在大量的基础医学研究中得到良好的效果，但是缺乏相关的临床试验。本文对药物后适应保护作用的作用机制加以总结论述，为相应临床试验的开展提供依据。

药物后适应；保护机制；研究进展

再灌注治疗脑梗死是最受认可的治疗手段，此方法可以及时地疏通血管，及时挽救患者，可以使住院的死亡率显著降低。但有研究显示，脑缺血后实行再灌注会加重损伤程度，即脑缺血/再灌注 损 伤 （Myocardial ischemia/reperfusion injury，MI/RI），细胞凋亡、氧自由基损伤、内皮功能障碍等均会导致MI/RI的发生。所以，降低MI/RI有助于增强临床灌注效果等有重要的作用。药物后适应是指以脑缺血后产生的适应机制，对脑缺血适应方法进行模拟，研究药物对脑的激发作用或对内源性保护物质对脑保护作用进行模拟，本文对此方法加以论述。

研究背景

在提及药物后适应之前，先介绍缺血预适应（Ischemic preconditionin，IPC）和缺血后适应（Ischemic postconditioning，IPost）2种方法[1，2]，缺血预适应指对于进行灌注疗法前先使脑预先承受短暂的缺血，IPost是指预先给予1次或多次的短暂性缺血再灌注在再灌注前，可以降低MI/RI的发生，从而对脑细胞起到保护的作用，但是，临床上脑梗死的不可预测性限制了IPC的使用，IPost临床上使用操作费时且容易对冠状动脉造成损伤，这2种方法在临床应用中均由其局限性[3]。在对IPC的基础上，后发展了药物对于MI/RI的保护作用，及药物后适应[4]。

药物后适应性保护机制的研究

再灌注损伤营救激酶途径（Reperfusion injury salvagekinase，RISK）：RISK是一种通过激活酶级联反应发挥作用的蛋白激酶，主要参与维持细胞存活，作用于脑再灌注的初期。在研究P13K-Akt途径中，Akt是一种具有促进细胞生存、抗凋亡的蛋白激酶，P13K是其脂质激酶型靶酶，eNOS是代谢途径中下游靶点。Wolfrum等的研究中显示[5]，在静脉缺血60 min后，给予不同剂量的法舒地尔、Rho激酶抑制剂后15 min，Akt被激活，其磷酸化水平显著升高，伴有NO升高。而给予P13K抑制剂则会使法舒地尔药物发挥保护作用。研究表明了法舒地尔药物后适应性与P13K/Akt信号通路之间的关系。

氧自由基作用：MI/RI发病机制中，会产生过多的氧自由基（ROS），临床研究显示，在灌注开始前，大量清除ROS，能够对细胞毒性损伤起到减轻的效果，从而发挥MI/RI的减轻作用[6]。Tsutsumi等研究中，在大鼠脑缺血再灌注模型中，IPost、异氟烷类药物可以使MI/RI减轻。

线粒体渗透性转换孔道（Mitochondrial permeability transition pore，mPTP）：mPTP是非特异性跨线粒体膜孔道，导致线粒体通透性的升高，从而对MI/RI产生一定的影响[7]。细胞质内的溶质依赖渗透载体，进入线粒体基质，发生伴随呼吸耦连的细胞器膨胀，组织持续产生ATP。mPTP持续性开放，导致大量ATP被消耗，离子稳态失衡，细胞死亡。严重缺血、线粒体钙离子超载、ROS的产生、腺苷酸的消耗及磷酸浓度升高等诸多因素会导致在关注期形成mPTP。有实验研究显示，再灌注早期给予mPTP抑制剂如环孢素等，会产生与IPost类似的作用。在对于基因敲除的小鼠研究中，亲环素D在mPTP具有关键作用。在对于亲环素D缺陷型和野生型小鼠的实验研究中发现，亲环素D缺陷性小鼠有明显的脑保护后适应性抵抗，而野生型小鼠则没有响应脑保护后适应抵抗，此研究证明了mPTP对于药物后适应及IPC和IP-ost的重要作用。在经皮冠状动脉介入术前注入mPTP抑制剂环孢素，在再灌注后72 h可以有效地减少梗死面积。

线粒体ATP敏感性钾通道（Mitochon-

drial KATP channel，mitoKATP）：mito-KATP对MI/RI的减轻具有非常重要的意义。有相关文献报道，在脑缺血后再灌注前，给予二氮嗪、尼可地尔等激活moto-KATP开放的药物，可以使脑梗死的面积明显减少[5]。Galkin等研究，在兔脑缺血再灌注中，给予非选择mitoKATP通道抑制剂格列本脲和选择性mitoKATP通道抑制剂5-hydroxydecanoate，对相应的后适应保护作用具有消除的作用。结果表明在药物后适应性和IPost中，mitoKATP通道的开放起到了非常重要的作用。

腺苷及腺苷受体：Olafsson等研究，在灌注期将腺苷注入冠状动脉，能够显著减低脑梗死的面积[7]。原因在于，内源性的腺苷能够对中性粒细胞、单核细胞和血小板的活化具有减少的作用，从而导致中性粒细胞对内皮细胞的黏附被抑制，使在灌注期间相关的炎症介质的产生减少，以减轻再灌注造成的损伤。且腺苷还能减少脑细胞坏死，当使用非选择性的腺苷阻断剂（8-SPT）可以使这些效应发生逆转，这再一次证明了腺苷对于脑细胞后适应的保护作用。

其他保护机制：对于药物后适应性的机制研究及相关的药物的研究在不断的探索中。研究中发现，交替5个10 s的药物灌注和5个10 s普通再灌注，模拟IPost，可以对脑有显著的保护作用，也提供了药物再灌注的新型给药方式。Skychall在对于RISK通路研究中[6]，采用MEK1/2抑制剂和阻断RISK通路，可以明显降低脑梗死的面积，显示药物后适应性对脑保护有重要作用。

总结

在脑缺血后、再灌注前或再灌注同时应用药物后适应，可以在脑介入治疗中应用，具有极大的可操作性。目前研究表明，腺苷、促红细胞生成素（EPO）、胰岛素、阿托伐他汀、吡格列酮、心房钠尿肽（ANP）、缓激肽等药物都可以作用后适应性药物[7]，对RISK途径进行激活。Tissier在研究黄体酮时发现其可以对P13K-Akt途径进行活化从而对脑细胞起到保护的作用[4]。有实验研究显示，外源性硫化氢具有依赖mitoKATP的开放发挥药物后适应性作用；EPO也具有减轻脑缺血再灌注损伤的作用。

对IPost基础研究证明，其临床价值得到多方面证实，但对于药物后适应的研究中，目前主要局限于基础研究，相关的临床研究还是缺乏的，对于相关的作用机制、治疗窗、对脑保护的近、远期效果及临床实用价值等的研究还需进一步探讨。

[1] 尚晓，陆红.脑缺血再灌注损伤机制及相关药物研究进展[J].临床荟萃，2010，19（7）：31-33.

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Research progress of brain protection mechanism of pharmacologic postconditioning

Zeng Yanyuan，Yao Shengtao，Pu Ju
Affiliated Hospital of Zunyi Medical College 563000

Pharmacological postconditioning is the adaptation mechanism after cerebral ischemia.The cerebral ischemia adaptation method is simulated to study the priming action of drugs on excitation or the brain protection effect of endogenetic protective material.This method is mainly to reduce the injury caused by reperfusion in the patients with cerebral infarction，it obtaines good results in basic medical research，but it lacks relevant clinical trials.This paper summarizes and discusses the protective effect mechanism of pharmacologic postconditioning，provides the basis for the development of relevant clinical trials.

Pharmacologic postconditioning；Protection mechanism；Research progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.21.4