袁淑杰

（哈药集团技术中心，黑龙江 哈尔滨 150000）

新型杂环双膦酸类化合物米诺膦酸的合成新工艺研究

袁淑杰

（哈药集团技术中心，黑龙江 哈尔滨 150000）

目的是研究设计米诺膦酸合成新工艺。对国内外米诺膦酸合成工艺进行对比分析，设计新的合成路线，突出本工艺有特点。现合成2-氨基吡啶及2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，以上述两个物料为起始物料，制备咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，再制备2-（咪唑并[1,2-α]吡啶基-3-基）乙酸，最后制备米诺膦酸原料，通过精制得米诺膦酸纯品。所设计工艺路线可行，在合成过程中生产成本低，收率高，可进行商业化生产，具有较广阔的应用前景。整个生产过程对起始物料及中间体均制定严格内控标准，所制备样品产品质量较好。

米诺膦酸、新工艺、中间体、内控标准

米诺膦酸用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血症，通过抑制破骨细胞合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。与目前临床上常用的双膦酸盐比较，其抑制骨吸收的活性强，是英卡膦酸二钠的2倍，阿仑膦酸的钠的10倍，帕米膦酸二钠的100倍。米诺膦酸的化学名为1-羟基-2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）亚乙基双膦酸水合物，因其结构改变使得米诺膦酸消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物少。

1 国内外合成现状分析

目前，关于米诺膦酸合成工艺较多，按照工艺路线分类，大体可分为两类：①将4-醛基丁酸乙酯经溴化得到溴醛基丁酸乙酯，通过与2-氨基吡啶合成得到2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，再水解得到2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸。以甲苯为溶剂，经磷酸化得到产品米诺膦酸[1]。②以咪唑并[1,2-α]吡啶与低聚甲醛及甲胺盐反应，再经卤代烷反应形成季铵盐，氰基取代，在碱性条件下水解得到2-（咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸，经与亚磷酸及三氯化磷反应得到米诺膦酸[2]。从上述合成路线可知：①操作较为繁琐，反应过程中大量使用溴试剂，污染环境，样品纯化难度大；②方法使用了剧毒物质氰化钠，操作危险。不良反应较多，生成的产品较难纯化。

2 新工艺路线设计及特点

通过合成氨基吡啶及4-氧基-2-丁烯酸乙酯，将4-氧基-2-丁烯酸乙酯与氨基吡啶缩合反应，再水解得到咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基乙酸。与亚磷酸和氯化磷反应，经水解即得米诺膦酸一水合物。本工艺特点生产工艺过程简化，反应难度大大降低，收率高，所使用有机溶剂易于回收处理。

2.1 氨基吡啶及4-氧基-2-丁烯酸乙酯控制：2-氨基吡啶也称氨基吡啶，是一种淡黄色的有氨和吡啶气味的淡黄色固体。合成的起始物料为氨、钠及吡啶，对起始物料进行处理，氨需经过脱氧处理，金属钠在煤油中切成小块使用（在煤油中切割防止氧化），吡啶经蒸馏后使用，在干燥的三口瓶中装入电动搅拌机和碱石灰干燥管，在氮气保护下制备2-氨基吡啶[3-4]。以顺丁烯二酸酐、苯等为原料制备4-氧基-2-丁烯酸乙酯[5]，以磷酸盐缓冲液：甲醇为流动相，采用高效液相色谱法对2-氨基吡啶含量进行控制，含2-氨基吡啶不低于98%（对峰纯度进行监测，峰纯度应符合规定）。4-氧基-2-丁烯酸乙酯不低于98%。单一未知杂质不得过0.2%。

2.2 中间体Ⅰ的制备：取2-氨基吡啶100 g，加入10倍量甲醇搅拌使溶解，过滤，滤液置于5000 mL三口瓶中，向其中加入4-氧基-2-丁烯酸乙酯适量，溶液水浴加热至（80±10）℃，对反应温度进行筛选，加热回流。通过高效液相色谱法监测反应进程及4-氧基-2-丁烯酸乙酯加入量。高效液相色谱法监测结果表明最适宜的反应温度为（75±2）℃，氨基吡啶及4-氧基-2-丁烯酸乙酯物质量比为1∶1.2时反应最完全，此时副产物最少，杂质最小。为保证产品质量，对制备产物咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯进行控制，含咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯量不低于97%，未知杂质不得过0.5%，2-氨基吡啶不得过0.3%，4-氧基-2-丁烯酸乙酯不得过0.5%。如杂质不符合规定使用乙腈或甲醇进行精制。咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯作为中间体Ⅰ。

2.3 中间体Ⅱ的制备：取2 mol/L的氢氧化钾溶液，在4 ℃下，在搅拌下向其中缓慢加入中间体Ⅰ，向其中加入0.1%活性炭（脱色、除杂）搅拌吸附15 min，过滤脱炭。向其中加入1倍量二氯甲烷溶液，萃取，收集水层溶液。再用二氯甲烷洗涤溶液，加0.1 mol/L盐酸溶液调溶液pH值至6.0。过滤，得淡黄色固体，洗涤，减压干燥，所得产物作为中间体Ⅱ。高效液相色谱法测定中间体Ⅱ含量，含中间体Ⅱ不低于97%，单一未知杂质不得过0.2%，中间体Ⅰ不得过0.1%。

2.4 米诺膦酸粗品制备：取200 mL苯二醚加入三口瓶中，向其中缓缓加入中间体Ⅱ，摇匀，加入500 mL甲苯及100 mL甲醇，搅拌15 min。称取亚磷酸（2倍量中间体Ⅱ），加入三口瓶中，继续搅拌10 min，加热至65 ℃，加入三氯化磷（2倍量中间体Ⅱ），缓慢加入。加热搅拌进行回流，4 h候停止加入，冰水浴冷却，去除溶剂。加入500 mL盐酸，混匀，加热回流2 h，冰水浴冷却，过滤。50 ℃下减压浓缩滤液，得棕色黏稠液，称重，加4倍量乙腈，4 ℃下放置24 h析晶。过滤，所得固体依次用甲醇洗涤，真空减压干燥，制得粗品。采用高效液相色谱法控制粗品含量，含米诺膦酸不低于98.5%，单一未知杂质不得过0.15%，中间体Ⅱ不得检出。

2.5 精制：将所得米诺膦酸粗品置反应釜中，加入2倍体积浓盐酸，在搅拌条件下加热至100 ℃使完全溶解，加入0.5%（W/V）活性炭除杂脱色。脱炭，向滤液中加入2倍量无水乙醇，低温下放置析晶。过滤，所得样品用甲醇、水、甲醇精制，真空干燥。得米诺膦酸成品。

对所制备样品进行IR、UV、NMR、MS单晶X-衍射及热分析（差热、热重）分析，结果表明所制备样品为米诺膦酸。高效液相色谱法检测所制备样品含量及有关物质，结果表明含量为99.9%，单一杂质小于0.05%，所制备样品纯度高。

3 结 论

按照设计工艺制备米诺膦酸样品，采用过程过程对产品质量进行控制（对起始原料及各中间体采用高效液相色谱法控制各反应步骤所得样品含量及杂质量），所得到样品产品质量高，杂质少，对杂质有效控制可以减少样品不良反应发生。所设计合成路线，避免使用对环境危害大的试剂，可以用于工业化生产。将带来重大的经济效益及社会效益。

[1]杨利民.一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法[P].中国专利: 200810101634,2008-03-10.

[2]皮士卿,赵国庆,沈润溥,等.米诺膦酸二钠的合成.中国医药工业杂志,2004,35(4):193-194.

[3]张启华.2-氨基吡啶的合成[J].安徽化工,1995,11(2):34-35.

[4]莫秦华,林丹.2-氯-3-氨基吡啶合成研究[J].内蒙古石油化工, 2007,33(6):1-2.

[5]张丽洁,石强,马玲. 4-氧代-4-苯基-2-丁烯酸乙酯的合成[J].精细化工中间体,2009,39(4):41-42.

R-3

A

1671-8194（2015）05-0291-02