樊治英（综述） 吴发印*（审校）

（遵义医学院第五附属（珠海）医院，广东 珠海 519100）

大蒜油及其分解产物抗肿瘤机制的研究进展

樊治英（综述） 吴发印*（审校）

（遵义医学院第五附属（珠海）医院，广东 珠海 519100）

大蒜油是大蒜蒸馏制得的挥发油，为低分子硫醚组成的混合物，具有广泛的药理作用。近年来，大蒜油及分解产物抗肿瘤作用及机制备受关注，本文将结合国内外研究现状对其抗癌作用进展作一总结，以期为大蒜油及分解产物进一步研究提供一定的帮助。

大蒜油；肿瘤；机制

大蒜油是提取自百合科植物大蒜的挥发油，易分解成为多种含硫化合物，主要包括二烯丙基硫醚、二烯丙基二硫、二烯丙基三硫（大蒜素）、烯丙基甲基三硫、烯丙基甲基二硫醚和烯丙基甲基硫醚等[1]。大蒜油及分解产物有多种生物活性，具有调节免疫、抗菌抗病毒、抗氧化、降血脂血压、防治动脉粥样硬化及抗癌防癌等广泛药理作用[2-4]。

1 大蒜抗肿瘤的流行病学研究

过去30年全球范围内进行的许多流行病学研究表明，食用大蒜可降低大肠癌、胃癌、肺癌和食道癌的患病风险[5]。Fleischauer等[6]将大蒜摄入高人群与摄入低人群进行对比，结果结肠癌发病的相对危险度为0.69，胃癌发病的相对危险度为0.53，证明高量摄入大蒜有保护胃和结肠、防止癌症发生作用。孙喜斌等[7]对河南林州胃癌危险因素的研究结果显示经常食用大蒜及醋类食品可降低胃癌发生危险性。

2 大蒜油及分解产物抗肿瘤作用研究

体内外实验也证实了大蒜油及分解产物具有良好的抑制恶性肿瘤生长的作用。周生财等[8]发现大蒜素联合顺铂可抑制膀胱肿瘤的生长，并能改善大鼠生存状态。Seki等[9]研究了大蒜和洋葱油对人早幼粒白血病细胞HL-60的影响，发现20 μg/mL大蒜或洋葱油能引起HL-60细胞显著的增殖抑制并诱导细胞分化。张敏等[10]在大蒜素对宫颈癌细胞生长的影响及作用机制中发现大蒜素对宫颈癌Hela和Caski细胞有抑制作用，随时间和剂量增加抑制率上升。Li等[11]研究表明大蒜素能抑制人胃癌细胞BGC823恶性增殖，将其阻止于G1期并诱导凋亡。

3 大蒜油及分解产物抗肿瘤作用机制研究

3.1 对肿瘤细胞周期的影响：细胞生长分裂失调致异常增生和功能失调是肿瘤发生基础，细胞周期调控障碍往往导致肿瘤发生。研究表明大蒜的许多有效成分能够作用于某些环节使细胞周期受阻。Wang HC等[12]研究表明大蒜素能通过诱导G2/M期阻滞抑制人黑素瘤A375细胞和基底细胞癌细胞体外生长。吴发印等[13]采用流式细胞术分析大蒜素对黏液表皮样癌细胞增殖周期的影响，结果随着药物浓度和作用时间增加，G0/G1期细胞比例下降，S期细胞含量无明显变化，G2/M期细胞含量有明显上升趋势，证明大蒜素可以将黏液表皮样癌细胞阻滞于G2/M期。国外另有研究发现，大蒜素还可将人结肠癌HCT-15细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、子宫内膜癌细胞、结肠癌HT-29细胞阻止在G2/M期，有效抑制细胞增生[14]。

3.2 诱导肿瘤细胞凋亡或直接杀伤作用：大蒜油及分解产物能通过影响凋亡通路及离子水平诱导肿瘤细胞凋亡或达到杀伤目的。Zhang等[15]在大蒜素诱导胃癌细胞凋亡机制研究中，发现大蒜素可以通过内外途径减少线粒体细胞色素C释放和激活caspase-3、8、9来调控胃癌细胞凋亡。高玉民等[16]发现在小鼠荷瘤局部注射大蒜油，癌细胞出现核固缩、胞质空泡化，电子显微镜观察癌细胞表面微绒毛脱落，核染色质凝缩，糖原颗粒减少，某些细胞器遭到破坏，证明了大蒜油对癌细胞有直接细胞毒性作用。

3.3 大蒜提取物对致癌物代谢的影响：乙烯雌酚、N-亚硝基化合物、芳香胺及杂环胺类物质是公认致癌物。Green等[17]研究表明，大蒜素可以抑制乙烯雌酚代谢，阻止DNA加成物形成，从而预防雌激素诱发肿瘤发生。还有研究表明大蒜素可以阻断大肠杆菌、肠球菌对二乙基亚硝胺、二丁基亚硝胺合成的促进作用，阻断大肠杆菌还原硝酸盐为亚硝酸盐的过程。此外，大蒜中含有许多富电子结构分子能与亲电子的终致癌物结合，从而发挥抗突变作用。

3.4 对抗肿瘤药物的增敏作用：化疗过程中，应答率低、严重的不良反应和肿瘤对化疗药物产生耐药反应严重制约抗癌药物的使用。联合用药是使药物对肿瘤细胞发挥最大限度杀伤而对正常细胞毒性减小到最低的有效途经。王惠兰等[18]研究证明，大蒜油联合顺铂可大大提高对肿瘤细胞的生长抑制作用，同时增加Hela细胞对顺铂的敏感性。刘秀梅等[19]在观察大蒜素对卵巢癌化疗中顺铂不良反应的影响研究中发现静脉输入40 mg/kg大蒜素可减轻卵巢癌化疗中胃肠道反应、肾毒性等顺铂不良反应。王昕等[20]研究发现大蒜素和顺铂联合用药作用强于单独用药，可进一步提高药物对肿瘤细胞的抑制作用。综上所述，大蒜油及分解产物与其他化疗药物联合应用提可提高肿瘤细胞对药物的敏感性，降低不良反应，增强化疗效果。

3.5 抗氧化、清除自由基作用：细胞的氧化状态在肿瘤发生发展中起重要作用，当细胞内堆积过量氧自由基超过清除能力时就成了癌变的始发因素。体内外实验研究结果已证实，大蒜有效成分所含的巯基和亲电子基团具有清除活性氧自由基的功能，能对抗某些毒物对机体的氧化损伤。Thomas RD等[21]研究证实了大蒜素能有效抑制乳腺组织代谢中已烯雌酚氧化所导致细胞基因的不稳定和癌变。Chung LY等[22]证明蒜氨酸可以清理过氧化物，大蒜素可以抑制过氧化物形成。

3.6 影响宿主免疫：Wang X等[23]研究发现老黑蒜提取物能有效抑制胃癌细胞SGC-7901生长，随药物剂量提高，荷瘤小鼠局部IL-2水平升高。Li Y等[24]运用大蒜素进行治疗，检测受试者免疫指标发现：接受治疗后，多数患者巨噬细胞吞噬率及淋巴细胞转化率都明显升高。Chang HP等[25]同样证明大蒜化合物能影响细胞TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-10的分泌，这种影响作用具有浓度依耐性。

4 大蒜油及其分解产物用于抗肿瘤治疗存在的问题和展望

肿瘤威胁人类健康和生命，抗癌、防癌药物的研制一直是医药工作者关注的热点。大蒜是营养成分丰富的天然食品，其提取物大蒜油含有多种生物活性物质，具有多方面保健作用和药用价值，与其他化疗或辅助化疗药物相比使用更安全，不良反应更小，有良好临床应用前景，是一种颇具潜力的化学防治剂。随着大蒜油及分解产物肿瘤防治作用调查研究的深入，以下问题将逐渐提上日程。

4.1 分离提取工艺问题：大蒜油是含多种硫醚成分的混合物，纯度直接影响大蒜油及分解产物的生物活性。随着科研进步，大蒜油的分离提取和纯度检测方法日臻成熟，今后研究重点应该是探索保证纯度的同时大规模工业化生产并加紧开发大蒜油深加工产品的研究。另外，应加强对其各分解产物的生理活性研究，在大蒜油及分解产物中选择抗癌作用强抗癌谱广的化合物，为进一步扩展其应用范围打下基础。

4.2 性质改良问题：大蒜油及分解产物成分很不稳定，在遇热遇碱或长期放置情况下易氧化分解产生多种挥发性烯丙基硫化物，从而减弱或丧失其功效。此外，大蒜油及分解产物使用时具有强烈蒜臭味和局部刺激感，长期服用会引起分泌物带有异味，患者较难接受。由于以上因素制约，大蒜油及分解产物应用受到一定限制。因此，不断改进和完善脱臭技术和稳定性技术显得极有必要。

4.3 抗肿瘤确切机制有待进一步研究：国内外有大量关于大蒜油及分解产物抑制肿瘤生长、诱导凋亡和阻滞周期的报道，抗肿瘤机制研究取得了一定成绩但并未完全明确。由于受科技发展水平等各方面的限制，要搞清楚其具体的抗肿瘤作用机制为临床各种癌症的治疗提供理论依据尚需要一段时间。

4.4 动物实验和临床试验较少：大蒜油及分解产物用于抗肿瘤研究中，主要集中在体外实验和动物实验，临床试验还不丰富，由于存在各种因素的影响体外实验研究的结果不能直接用于临床，临床若想将大蒜油及分解产物用于抗肿瘤治疗在药物剂量、疗程及使用方法上还有待进一步系统研究。

随着大蒜制剂的不断研制开发及国内外学者在分子水平上对大蒜油有效成分和作用机制的研究，大蒜油及分解产物的抗癌作用在临床上的应用将越来越广泛，可单独使用或与化疗药联合应用以便增加疗效降低耐药性。从现有文献资料分析，大蒜油及分解产物作为一种低不良反应、价廉的抗肿瘤药物具有良好的前景。

[1]张翠丽,曾涛,赵秀兰,等.大蒜油与顺铂对人卵巢癌SKOV3细胞生长抑制的联合作用[J].毒理学杂志,2010,24(2):116-119.

[2]Rajput S,Mandal M.Antitumor promoting potential of selected phytochemicals derived from spices[J].Eur J Cancer Prev,2012, 21(2):205-215.

[3]殷永新.大蒜素抗肿瘤研究进展[J].安徽农业医学,2007,35(17): 5051-5053.

[4]Goncagul G,Ayaz E.Antimicrobial effect of garlic (Allium sativum) [J].Recent Pat Anti- infect Drug Discov,2010,5(1):91-93.

[5]Thomson M,Ali M.Garlic [Allium sativum]:a review of its potential use as an anti-cancer agent[J].Curr Cancer Drug Targets,2003, 3(1):67-81.

[6]Fleischauer AT,Poole C,Arab L.Garlic consumption and cancer prevention: meta- analyses of colorectal and stomach cancers[J]. Am J Clin Nutr,2000,72(4):1047-1052.

[7]孙喜斌,陆建邦,戴涤新,等.河南林州胃癌危险因素的病例对照研究[J].中国肿瘤,2000,9(2):86-88.

[8]周生财,唐伟.大蒜油联合顺铂对大鼠膀胱肿瘤生长抑制和诱导凋亡的实验研究[J].重庆医科大学学报,2008,33(1):45-48.

[9]Seki T,Tsuji K,Hayato Y,et al.garlic and onion oils inhibit proliferation and induce differentiation of HL-60 cells[J].Cancer Lett, 2000,160(1):29-35.

[10]张敏,奚杰,孙大伟,等.大蒜素对宫颈癌细胞生长的影响及作用机制[J].中国实用妇科与产科杂志,2011,27(1):39-41.

[11]Li Y,Lu YY.Isolation of diallyl trisulfide inducible differentially expressed genes in human gastric cancer cells by modified cDNA representational difference analysis [J].DNA And Cell Biol,2002, 21(11):771-780.

[12]Wang HC,Pao J,Lin SY,et al.molecular mechanisms of garlicderived allyl sulfides in the inhibition of skin cancer progression [J].Ann N Y Acad Sci,2012,127(1):44-52.

[13]吴发印,李华林,周鹤峰,等.大蒜素加5-FU对腺样囊性癌细胞株抑制作用的研究[J].临床耳鼻喉头颈外科杂志,2011,25(22): 1042-1043.

[14]Kmowles LM,Milner JA.Diallyl disulfide induces ERK phosphorylation and alters gene expression profiles in human colon tumor cells[J].Nutr J,2003,133(9):2901-2906.

[15]Zhang WL,Ha MW,Gong YH,et al.Allicin induces apoptosis in gastric cancer cells through activation of both extrinsic and intrinsic pathways[J].Oncol Rep,2010,24(6):1585-1592.

[16]高玉民,谢锦玉.大蒜抗肿瘤作用的细胞形态学观察[J].空军总医院学报,1992,8 (4):196-199.

[17]Green M,Thomas R,Gued L,et al.Inhibition of DES-induced DNA adducts by diallyl suifide Inplic-ation in liver cancer prevention[J]. Oncol Rep,2003,107(7):767-771.

[18]王惠兰,张贺玲,袁芳,等.大蒜油单独及与顺铂联合对人宫颈癌Hela细胞生长影响的研究[J].实用妇产科杂志,2004,20(6):349-350.

[19]刘秀梅.不同剂量大蒜素对卵巢癌化疗中顺铂副反应的影响[J].临床军医杂志,2008,36 (3):421-422.

[20]王昕,陈奎.大蒜素和顺铂联合作用对人视网膜母细胞瘤细胞凋亡影响的研究[J].中华实用诊断与治疗杂志,2008,22(9):641-645.

[21]Thomas RD,Green MR,Wilson C,et al.Diallyl sulfide inhibits the oxidation and reduction of stilbene estrogens catalyzed by microsomes,mitochondria and nuclei isolated from breast tissue of female ACI rats[J].Carcinogenesis,2004,25(5):787-791.

[22]Chung LY.The antioxidant properties of garlic compounds:allyl cysteine,alliin,allicin and allyl disulfide[J].J Med Food,2006,9(2): 205-213.

[23]Wang X,Jiao F,Wang QW,et al.Aged black garlic extract induces inhibition of gastric cancer cell growth in vitro and in vivo[J].Mol Med Rep,2012,5(1):66-72.

[24]Li Y,Lu YY.Applying a highly specific and reproducible cDNA RDA method to clone garlic up-regulated genes in human gastric cancer cells[J].World J Gastroenterol,2002,8(2):213-216.

[25]Chang HP,Huang SY,Chen YH.Modulation of cytokine secretion by garlic oil derivatives is associated with suppressed nitric oxide production in stimulated macrophages[J].J Agric Food Chem,2005, 53(7):2530-2534.

R730

A

1671-8194（2015）05-0045-02

贵州省科技厅基金（2010-07），遵义医学院研究生教育创新计划项目（CX201323）

*通讯作者：E-mail：wufy0515@163.com