张玉梅（综述） 张志明（审校）

（1 广西医科大学附属肿瘤医院化疗科，广西 南宁 530021；2广西医科大学附属肿瘤医院肝胆科，广西 南宁 530021）

原发性肝癌系统化疗的治疗进展

张玉梅1（综述） 张志明2（审校）

（1 广西医科大学附属肿瘤医院化疗科，广西 南宁 530021；2广西医科大学附属肿瘤医院肝胆科，广西 南宁 530021）

原发性肝癌；化疗；治疗进展

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是临床上常的消化系统恶性肿瘤，居肿瘤致死原因第3位[1]。由于PHC往往具有基础肝病，发病隐袭，恶性程度高，极易发生浸润转移，预后极差。目前虽有多种综合治疗手段，包括外科手术、局部消融、肝动脉介入、化疗以及放疗等，但是能够手术者仅有15%，而在临床上大多数PHC在确诊时已达中晚期，此时，全身化疗就成为主要的姑息治疗手段，对减轻患者症状，提高生活质量和可能延长生存期具有重要的作用。

许多传统的细胞毒药物都曾试用于PHC，但单药有效率都比较低（一般＜10%），缺乏高级别的循证医学证据表明具有生存获益。近年来，新的细胞毒性药物如奥沙利铂（OXA）、吉西他滨和卡培他滨等使消化道恶性肿瘤的化疗疗效较以前有了明显的提高，同时分子靶向药物不断出现，这些新药推动了对肝癌的全身化疗研究，现就近年来的研究简要综述如下。

1　含OXA方案的全身化疗治疗

1.1OXA联合5-FU/甲酰四氢叶酸（FOLFOX4）方案：2005年后进行了多项关于肝癌系统性化疗临床研究，其结果都是阴性的。EACH研究是目前唯一一个获得阳性结果的肝癌全身化疗临床研究[2]。该研究对比了FOLFOX4与单药DOX对不适于手术或局部治疗的晚期肝细胞癌患者的疗效，共入组371例局部晚期或转移性肝细胞癌患者，结果FOLFOX4组的中位总生存时间（mOS）为6.47个月，中位无进展生存时间（mPFS）为2.93个月，客观有效率（RR）为8.15%；明显优于DOX组的mOS 4.90个月、mPFS1.80个月和RR2.76%。该研究首次证明含OXA为主的方案治疗肝癌安全有效，可以为晚期肝癌患者带来病情的局部控制和生存获益，且患者耐受性良好，不良反应易于控制。

1.2OXA联合替吉奥胶囊（S-1胶囊）：刘淑红[3]报道了OXA联合S-1胶囊组成SOX方案治疗晚期原发性肝癌的临床研究结果。共纳入晚期原发性肝癌患者42例，结果42例患者中CR2例，PR6例，SD12例，ORR为19%，DCR为48%。不良反应主要为粒细胞减少36%（15/42），血红蛋白减少19%（8/42），血小板减少17%（7/42）和较轻的神经毒性17%（7/42）。无1例因不良反应而终止治疗，全组无治疗相关性死亡。笔者认为OXA联合S-1的SOX方案治疗晚期原发性肝癌有效，不良反应可以耐受。

1.3OXA联合蒽环类抗生素：Uhm等[4]的研究结果认为OXA+DOX方案治疗晚期HCC具有一定疗效，且毒性可以耐受。该研究共纳入32例晚期不可切除HCC患者，结果：可评价病例为28例，获得PR 5例，SD 8例，PD 15例，ORR为15.65%，DCR为40.6%，mPFS是12周，mOS是31周，1年OS率是29.4%。3/4级不良反应主要是中性粒细胞减少和贫血，经对症处理后均缓解，无治疗相关性死亡发生。

谢勋鹏等[5]发表了OXA联合THP和5-FU治疗晚期PHC的临床分析，结果31例患者中，获得CR 0例，PR 9例，SD 14例，PD 8例，疾病控制率（DCR）74.2%；中位肿瘤进展时间（TTP）4.2个月；中位生存期（OS）为10.2个月；临床受益反应（CBR）率达77.4%；化疗后的血清AFP值较前明显下降。主要的不良反应为骨髓抑制、消化道反应和感觉神经毒性。结论：奥沙利铂、吡柔比星、氟尿嘧啶组成的联合方案治疗晚期原发性肝癌的疗效安全可靠，不良反应可以接受。

2　卡培他滨联合铂类

Delius等[6]的临床试验评价了卡培他滨加顺铂治疗HCC患者的疗效和安全性。11例患者参与研究，1例患者达PR，中位进展时间（TTP）为2.2个月，中位OS为10.1个月。Lee JO[7]等亦评价卡培他滨联合顺铂治疗转移性肝癌患者的疗效和毒性。此研究共选用中位年龄53岁的32例患者参与研究。中位TTP为2个月，中位OS为12.2个月。

3　吉西他滨联合铂类

Zaanan[8]报道了法国多中心大型临床研究AGEO结果，该研究结果表明接受吉他滨联合奥沙利铂（GEMOX）的治疗，总反应率22%，DCR 66%，MPFS 4.5个月，TTP8个月，OS11个月。44%患者出现3～4组不良反应，其中神经毒性12%，腹泻14%，血小板减少24%，中性粒细胞减少18%。16%患者治疗中断，治疗反应与临床和生化指标无关，而且降期后患者可进一步接受根治性治疗。

4　化疗联合分子靶向药物

4.1化疗联合贝伐单抗：肝癌细胞VEGF表达水平常较高，所以，VEGF及其受体可能是肝细胞癌的有效治疗靶点。Hsu等对45例组织学证实或临床诊断证实进展期HCC患者接受为期3周的贝伐单抗联合卡培他滨的治疗，患者无3/4级血液学毒性出现，治疗相关3/4级非血液毒性包括腹泻（n=2，4%）、恶心（n=2，2%）、胃肠道出血（n=4，9%）和手足综合征（n=4，9%）。总反应率为9%，疾病控制率为52%。中期PFS为2.7个月，OS为5.9个月。结论贝伐单孔联合卡培他滨治疗进展期肝癌患者显示良好的耐受性和适度的抗肿瘤效应[9]。

4.3化疗联合西妥昔单抗：西昔单抗药治疗肝细胞癌的两项Ⅱ期临床显示了不尽相同的疗效；一项仅有17%的患者稳定（SD），中位OS为9.6个月，中位PFS为1.4个月[14]；另一项有44.4%的患者SD并持续8周，55.6%患者进展（PD）[10]。Ⅱ期临床研究结果显示GEMOX方案（吉西他滨联合奥沙利铂）联合西妥昔单抗治疗晚期肝癌的有效率为18%，中位PFS和OS分别为6.3个月和11.5个月，血液学3～4级毒性反应主要包括；血小板减少（27%），中性粒细胞减少（24%），贫血（9%），神经毒性（9%）[11]。目前，西妥昔单抗联合传统化疗治疗肝癌的研究还在进一步进行，未来将有希望应用于肝癌的临床治疗。

4.4化疗联合厄罗替尼：Philip[12]报道了一项包含38例患者的Ⅱ期临床研究，结果6月无进展生存率达32%，疾病控制率达59%，其中3例部分缓解患者持续2～11个月，中位生存时间13月。8%～13%患者出现3～4级皮疹，腹泻，疲劳。这一结果启发厄罗替尼联合化疗的尝试。Choi[13]等采用吉西他滨联合奥沙利铂和厄罗替尼治疗HCC，26例患者参与该方案，结果1例PR，10例SD，9例PD。中位生存时间为196 d（6.5个月），中位PFS为149 d，一年生存率为40%，3级不良反应为疲乏（12.9%），嗜中性白血细胞减少症（9.6%），血小板减少（9.6%），腹泻（6.4%）。结论是吉西他滨联合奥沙利铂和厄罗替尼方案治疗肝癌有效毒性可耐受，但无进一步研究。

5　索拉非尼

索拉非尼是一个口服的酪氨酸激酶抑制药，可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。索拉非尼被批准用于治疗不能手术的晚期肝细胞肝癌，这是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物[14-15]。

2015年有Meta分析系统回顾了自2009年～2012年发表的8项有索拉非尼联合化疗药治疗晚期肝癌的研究，分析显示中位PFS为3.7～7.5个月，中位OS为7.4～40.1个月，结果令人鼓舞。索拉非尼的严重不良反应包括心脏毒性和肾毒性，也一定程度上限制了该药物的应用[16]。

6　重组人血管内皮抑素（endostar，商品名恩度）

恩度是世界上首个重组人血管内皮抑制素，是一种多靶点的血管内皮抑制药。恩度联合化疗已经成为非小细胞肺癌的一线药物。临床前试验显示，恩度联合地塞米松能抑制肝癌细胞的增殖，在肝癌移植瘤查模型上也显示了抗肿瘤活性，且联合用药比单独用药效果更明显[17]。恩度对肝癌的作用目前尚局限于临床研究，是否能成为未来肝癌治疗的新策略，还需要进一步的临床研究。

7　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制药

mTOR是P13K/Akt通路的下游分子，是细胞生长和增殖的关键调节分子，该途径的抑制药西罗莫司（雷帕霉素）和其衍生物如依维莫司在临床前研究和肝癌移植瘤模型中表现了抗肿瘤活性。一项西罗莫司对21例晚期肝癌患者研究中PR，SD分别为5%和24%，中位OS为6.5个月，没有观察到明显的西罗莫司相关性不良反应[18]。目前有数项临床Ⅰ～Ⅱ期试验正研究mTOR抑制药单药与索拉非尼或贝伐单抗联合对肝癌的疗效。

8　结 语

原发生肝癌的治疗方法众多，涉及多种治疗方法和不同学科。2007年第一个靶向药物在晚期肝癌治疗上取得了成功。从此，肝癌的治疗进入了靶向治疗的新时代。但在现有的治疗水平上，目前的最佳治疗方案仍是基于多学科团队的综合治疗。因此各相关学科加强交流和协作，开展多中心随机对照研究，合理应用各种治疗方法，制订最佳的个体化综合治疗方案，将使更多的肝癌患者获益。

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