彭永德

VISION研究揭示：我国T2DM患者的早期联合治疗选择

彭永德

纵览当前国内外糖尿病防治指南，对于2型糖尿病（T2DM）患者的降糖治疗路径，多推荐阶梯式的治疗策略，即经生活方式干预（包括饮食调整和运动治疗）、口服单药治疗、增加单药治疗剂量后，再选择联合治疗和胰岛素治疗。事实上，这种治疗路径存在一定局限性，研究表明，单药治疗常难以长期维持血糖控制，单药治疗3年和9年后，分别有近50%和75%的患者需要加用至少一种其他药物。此外，单纯增加单药应用剂量往往会增加药物不良反应，导致患者依从性差，进而影响血糖控制效果。因此，为尽早使T2DM患者的血糖得到控制，延缓疾病发展进程，我们亟需新的治疗策略，而早期联合治疗即为一种较好的策略。那我们应如何进行早期联合治疗呢？由我国专家主导实施的大型Ⅳ期研究——VISION研究在我国采用二甲双胍常用剂量治疗血糖控制不理想的患者中，对比了维格列汀联合二甲双胍和二甲双胍单药加量治疗的疗效和安全性，这一研究结果为临床医生制定早期联合治疗方案提供了重要的参考。

1 VISION研究及其结果简介

1.1 研究设计 VISION研究是一项在我国进行的Ⅳ期、前瞻性、随机、多中心、开放标签、平行组、干预性大规模临床研究。该研究共纳入3 084例≥18岁经二甲双胍（750～1 000mg/d）单药治疗12周以上，但血糖控制不佳（6.5%＜HbA1c≤9%）的T2DM患者，按5︰1的比例随机分为两组，即早期联合治疗组（维格列汀50 mg bid+二甲双胍500mg bid）和二甲双胍单药治疗组（二甲双胍逐渐加量至1 000mg bid），治疗24周。主要评价了在经过二甲双胍单药治疗血糖控制不佳时添加维格列汀与增加二甲双胍单药剂量的这两种治疗方法对于T2DM患者的有效性和安全性。

所有患者根据年龄和体质指数（BMI），按照1︰1︰1︰1的比例分为4个治疗亚组，即①年龄＜60岁和BMI＜24kg/m2；②年龄＜60岁和BMI≥24kg/m2；③年龄≥60岁和BMI＜24kg/m2；④年龄≥60岁和BMI≥24 kg/m2。

1.2 研究结果 共有2 985例患者完成了研究（早期联合治疗组n=2 501，二甲双胍单药治疗组n=484）。基线时，受试者平均年龄为56.4岁，平均糖尿病病程为4.2年，平均BMI为25.1kg/m2，平均HbA1c为7.23%。二甲双胍使用的平均剂量为966 mg。

在24周时，早期联合治疗组平均HbA1c相对基线下降0.54%（平均基线HbA1c为7.22%），二甲双胍单药治疗组平均HbA1c相对基线下降0.40%（平均基线HbA1c为7.22%）。两组之间HbA1c的平均差异为-0.15%[90%可信区间（CI）为-0.22%～-0.07%]。根据事先设定的0.3%非劣效界值，两组之间的非劣效性结果成立。在此基础上，对两组进行优效性检测，结果显示，维格列汀联合二甲双胍治疗降低HbA1c的效果明显优于二甲双胍单药治疗（P=0.0002）。在安全性方面，早期联合治疗组和二甲双胍单药治疗组的总体不良事件发生率相似，分别为19.2%和20.0%，严重不良事件发生率分别为0.7%和0.2%。其中，低血糖发生率在早期联合治疗组和二甲双胍单药治疗组分别为1.0%和1.6%。胃肠道不良反应发生率两组相似，联合治疗组和单药治疗组分别为2.8%和4.4%。

1.3 研究结论 研究表明，对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的中国T2DM患者，采取维格列汀50mg bid+二甲双胍1 000mg bid治疗较二甲双胍单药滴定至大剂量1 000mg bid可进一步降低HbA1c，且不增加患者低血糖与胃肠道不良事件风险。

2 VISION研究结果解读

VISION研究是迄今为止在中国开展的第一项二肽基肽酶（DPP）-4抑制剂治疗T2DM的大型上市后Ⅳ期研究，其在以下几个方面值得我们关注。

为我国T2DM患者的早期联合治疗选择提供了依据

在T2DM治疗的早期，二甲双胍作为口服一线用药受到各国指南的一致推荐。然而，在我国采用二甲双胍常用剂量治疗血糖控制不理想的患者中，如持续加大二甲双胍剂量虽然可进一步增加疗效，但这会导致不良反应增加，部分患者不能很好地耐受。而糖尿病是一种由多种病理学机制导致的慢性进展性疾病，针对不同病理学机制的口服降糖药物联合治疗可从多方面干预糖尿病的发生与发展，从而更有效改善血糖控制，是T2DM患者的良好选择。

VISION研究针对我国二甲双胍治疗血糖控制不佳T2DM患者早期联合治疗的时机、方案进行了探讨，其结果表明，早期采用DPP-4抑制剂维格列汀联合二甲双胍治疗的降糖效果明显优于二甲双胍单药继续加量，且不增加患者低血糖及胃肠道不良反应发生风险，是适合我国T2DM患者的联合治疗方案。

对于DPP-4抑制剂，目前，2013版中国T2DM防治指南已经将其列为二甲双胍单药治疗失败后重要的二线治疗药物。维格列汀即是DPP-4抑制剂家族成员，其可高选择性、可逆性抑制DPP-4，增加内源性胰高糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽（GIP）的水平。研究证实，维格列汀还可改善胰岛功能，增加α和β细胞对葡萄糖的敏感性。体外研究也表明，维格列汀可减少β细胞凋亡，促使其增殖。另外，维格列汀还可抑制餐间及夜间肝糖输出，并通过改善胰岛素抵抗进一步降低血糖。多项临床研究的结果显示，无论单药还是联合治疗，维格列汀都展现出了良好的降糖疗效和安全性。由此可见，二甲双胍与维格列汀联合治疗可以说是“强强联合”，是T2DM患者早期联合治疗的优选。

为指导T2DM患者的个体化血糖控制策略提供了临床证据

VISION研究将入选患者按年龄（是否＜60岁）、BMI（是否＜24kg/m2）分为4个亚组，按照各个亚组的情况，具体分析了联合治疗方案的疗效和安全性。亚组分析结果表明，4个亚组患者经二甲双胍联合维格列汀的疗效较二甲双胍单药治疗均达到了非劣效效果，这一结果提示，二甲双胍联合维格列汀在不同年龄和体重的T2DM患者中应用均具有较好效果与安全性。

进一步充实了DPP-4抑制剂在我国人群中应用的数据

从全球第一个DPP-4抑制剂上市至今已有8年时间，大部分临床应用的数据均来自国际上其他国家，少有在我国患者中应用的大型临床研究的数据。

VISION研究是迄今为止主要由中国本土研究者设计并主导开展的国内糖尿病药物治疗领域最大规模的多中心临床随机对照研究之一，为我国患者应用维格列汀提供了高质量的临床依据，证实了维格列汀与二甲双胍联合应用有效性的同时，也积累了维格列汀在我国患者中应用的安全性数据。研究结果表明，在总人群中，维格列汀联合二甲双胍治疗组与二甲双胍单药治疗组总体不良反应发生率相似，且不良反应多为轻中度。在低血糖发生风险方面，维格列汀联合二甲双胍组与二甲双胍治疗组所有低血糖的发生率相似，两组均无重度低血糖事件发生。此外，维格列汀联合治疗组患者胃肠道不良反应较二甲双胍单药治疗组有减少趋势。上述数据均验证了维格列汀在我国患者中应用的安全性。

入选人群样本具代表性，适用于我国各个区域

VISION研究在我国共纳入3000余例患者，覆盖的地区包括了黑龙江、北京、浙江、重庆、上海、河南、四川，入组的研究人群较具有代表性，其结果适用于我国各个区域。

我国是全球糖尿病大国，流行病学数据显示，我国人群目前糖尿病的发病率达9.7%，而改善糖尿病患者血糖控制率是摆在临床医生面前的一大挑战。早期联合治疗是目前被认为的可尽早使患者血糖得到控制的治疗策略，由我国临床研究者设计并主导开展的VISION研究证实维格列汀联合二甲双胍较二甲双胍增加剂量治疗可为我国T2DM患者带来更佳的血糖控制，为临床医生制定联合治疗方案提供了参考。

（转载自《中国医学论坛报》2015年3月5日第41卷8期总第1441期C15版）

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