柯欣 卢中秋

●综 述

急性有机磷农药中毒预后因素研究进展

柯欣 卢中秋

急性有机磷农药中毒（AOPP）每年导致全世界范围内近20万人死亡[1]，也是我国急诊科的常见疾病。目前国内外报道AOPP的救治成功率存在很大差异，在我国其病死率仍达10%[2]。准确的评估病情及预后可优化对患者的治疗和管理，降低病死率。传统方法是通过观察临床表现及检测血胆碱酯酶活性来判断中毒严重程度和预测预后，但症状观察主观性太强，且有机磷中毒种类不同，初始临床表现也不同，并不能准确判断预后[3]；而血胆碱酯酶活性能否判断预后尚存在争议。为进一步正确评估病情和预后，现将AOPP预后相关因素的研究综述如下。

1 酶学指标

1.1 胆碱酯酶 AOPP主要是由于有机磷酸酯与人体内胆碱酯酶结合使其受到抑制，导致大量乙酰胆碱聚集在突触间隙，从而引起一系列临床表现，因此，测定血胆碱酯酶是有机磷农药中毒的重要诊断方法。Indira等[4]研究认为血浆胆碱酯酶不仅对AOPP的诊断有特异性，对于AOPP治疗中病情的严重程度、预后的判断同样可起到参考作用，但目前仍存在较大争议。有较多研究发现血浆胆碱酯酶、血清胆碱酯酶值与中毒的严重程度不符，并不能作为判断预后的指标[5-6]。另有研究认为胆碱酯酶分为血浆胆碱酯酶（又称假性胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶）及红细胞胆碱酯酶（又称真性胆碱酯酶）两种，由于不同种类有机磷农药对血浆胆碱酯酶抑制程度不同，其并不能反应病情严重程度。而红细胞胆碱酯酶能较准确的反应突触功能，可用来评估中毒的程度[7]。

1.2 血清淀粉酶 血清中的淀粉酶主要由胰型（PAMS）和唾液型（SAMS）两种同工酶组成。除了胰腺及唾液腺外，人体内许多器官和组织如胃、胆囊、空肠、回肠及输卵管、卵巢、乳腺等都含有淀粉酶，当这些器管受到损伤或出现炎症时，也会引起血清淀粉酶的升高[8]；AOPP常可因胰液、唾液分泌增多、胃肠道炎症及损伤、引起胰腺损伤、炎症从而导致血清淀粉酶升高[9]。有研究发现血清淀粉酶水平与中毒严重程度、有机磷中毒患者血药浓度平行，可作为并发症发生率及预后预测指标，血清淀粉酶越高，出现呼吸衰竭等并发症的可能性越大，病情越重，病死率越高，且血清淀粉酶≥400U/L往往提示预后不良[10-11]。

1.3 心肌酶学 AOPP可通过直接损害心肌细胞和传导系统，致心肌间质充血、水肿，甚至变性、坏死，而发生中毒性心肌炎；或同时诱发呼吸衰竭导致机体缺氧、冠脉痉挛，加重对心脏的毒性，中毒越重对心肌损伤越重[12]。心肌酶谱及肌钙蛋白的测定可反映心肌受损的程度；另外，CK、CK-MB亦存在于骨骼肌中，其值升高也反应了呼吸肌的受损，有研究指出在AOPP合并呼吸衰竭及中间综合征的患者中，CK、CK-MB值要明显高于无此并发症的患者，说明测定心肌酶谱指标及肌钙蛋白有助于评估中毒严重程度[13]。

2 一般指标

2.1 血常规 AOPP可导致急性期炎症反应，激活巨噬细胞及刺激糖皮质激素分泌增多，从而导致外周血白细胞计数（WBC）增加[14]。有研究发现，WBC升高的程度与AOPP严重程度相关，轻度中毒由于损害程度轻，血液中WBC未见显著升高；而中、重度中毒则造成组织损伤和机体强烈的应激反应，可引起血液中WBC的显著升高[15]，WBC越高、持续时间越长，往往提示病情越重，预后越差，因此WBC也可用来评估AOPP患者严重程度及预后。此外，颜秀霞等[16]观察了167例AOPP患者，发现AOPP患者早期血小板（PLT）下降及病程中PLT的持续性下降多提示预后不良，PLT不变或持续在正常水平提示预后较好，认为PLT也可用来评估AOPP患者预后，但目前尚缺乏其他研究的支持。

2.2 pH值 重度AOPP易引起呼吸衰竭导致呼吸性酸中毒，同时组织缺氧、低灌注均可导致代谢性酸中毒。而酸中毒可影响中毒抢救药品的疗效，尤其是阿托品[17]，从而影响抢救成功率。有研究发现酸中毒与AOPP的病死率明显相关，pH越低，病死率越高，当血pH＜7.15时，病死率可高达66.7%，尤其是合并混合型酸中毒的患者[18-19]，因此是否合并酸中毒也是预测AOPP预后的有用指标之一。

2.3 血糖 血糖变化能体现应激反应强弱和应激过程，可以作为患者代谢支持的一个重要参考指标。严重的AOPP常可诱发多器官功能障碍综合征（MODS），有学者认为，MODS发生率会随血糖升高而升高，高血糖可以作为MODS早期预警指标[20]。另外，有机磷农药还直接可造成胰腺损伤从而影响血糖稳态的维持[21]。有研究发现，早期血糖水平可作为AOPP患者死亡的独立预测因子，血糖越高，提示病情越危重，血糖可作为评估急性有机磷中毒轻重的指标之一[22]。

3 炎症指标

3.1 C反应蛋白（CRP） CRP是全身炎症反应最具标志性的敏感蛋白，在炎症和组织损伤条件下，CRP在细胞因子IL-6、IL-1、TNF-α的刺激下由肝细胞合成。而在重度AOPP患者中，有机磷除了能够抑制胆碱酯酶的活性外，还通过启动机体的免疫系统应激反应，生成大量细胞因子，从而发生全身炎症反应综合征（SIRS），进一步损伤组织器官，诱发MODS，同时诱导肝脏合成CRP明显增加[23-24]。因此有研究发现CRP可作为判断AOPP病情及预测预后一个敏感有效指标[25]。

3.2 血清单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1） MCP-1属于C-C亚族趋化因子，分子量为8.7KD，由炎症介质刺激的单核巨噬细胞、B细胞、内皮细胞等分泌，对巨噬细胞有趋化和聚集作用[26]。刘林修等[27]研究发现，在有机磷中毒患者发病过程中，存在由MCP-1介导的免疫和炎症反应，且随中毒程度和病情加重而升高，通过检测MCP-1不仅有助于判定病情的严重程度，还可预测预后。

4 血浆和肽素水平

和肽素是与精氨酸加压素（AVP）有共同化学合成来源的多肽物，由39个氨基酸构成[28]。多个研究显示其在创伤、冠心病、心力衰竭及感染性疾病等危重症患者血清水平明显增加，并可作为评价该类疾病严重程度及预后的敏感生物学指标[29]。张浩等[30]研究了90例有机磷中毒病例后发现AOPP患者血浆和肽素水平较对照组明显升高，且随中毒程度的加重而逐步升高，其变化与反映AOPP中毒程度的经典敏感指标胆碱酯酶呈显著负相关，而和APACHEⅡ评分及肝、肾功能、心肌酶等常规生化指标呈正相关，提示和肽素或参与了AOPP的发病过程。血浆和肽素可作为反映AOPP致脏器功能损害程度的临床指标，对判断其中毒程度及观察病情有一定指导意义。

5 心电图

AOPP中毒常可导致心脏损伤及心电图异常及心律失常，心电图的改变以QTc间期延长最为常见[31]。Ludomirsky[32]将有机磷中毒的心脏变化分为3个阶段：（1）短暂的交感神经兴奋；（2）随之副交感神经兴奋性增强；（3）最后出现心脏复极延迟，心电图表现为QTc间期延长，并易导致室颤。发生这样改变的准确机制不明确，有学者认为，是局部坏死心肌与正常心肌交错分布产生复极化不均而导致QTc间期延长。在动物实验中还发现有机磷农药可以直接导致QTc间期延长[33]。陈延周等[34]分别对75例QTc间期正常和75例QTc间期延长的AOPP患者进行了研究，分析结果显示，QTc间期延长组患者昏迷、呼吸衰竭、急性肾衰竭等的发生率较高，认为QTc间期延长可与其他死亡因素可以协同出现，起到相互预测的作用。

6 评分系统

6.1 格拉斯昏迷（GCS）评分 GCS评分用于患者意识状态的评估，由睁眼反应、语言反应和肢体运动3个方面组成的，3个方面的分数加总即为昏迷指数。最高分为15分，最低3分。有机磷农药可抑制中枢胆碱酯酶活性从而导致患者意识改变，而意识障碍程度往往可反应中毒的严重性。Stefek等[35]发现，GCS评分≤6分是评价AOPP病死率和并发症发生率的有效指标。Bilgin等[36]研究认为，入院时GCS评分是有机磷中毒预后良好预测指标，相对于其他评分系统，GCS评分更为简便，更适于临床应用。

6.2 APACHEⅡ评分 APACHEⅡ评分系统1985年由Knaus等提出，由急性生理学评分（APS）、年龄评分、慢性健康状况评分3部分组成，最后得分为3者之和，分值越高表示病情越重，目前已成为世界上应用最为广泛的危重病预后评价系统。Eizadi等[37]研究发现，在有机磷中毒存活组无气管插管、机械通气的患者APACHEⅡ评分平均分值明显低于死亡组或存活但需气管插管、机械通气的患者，表明APACHEⅡ评分的高低与有机磷中毒患者病情严重程度相关，即评分高者病情较危重，反之亦然。因此，APACHEⅡ评分可作为评定有机磷中毒患者危重程度和预测预后的指标。国内李惠萍[38]等也发现APACHEⅡ评分与AOPP严重程度、机械通气时间、病死率等相关，APACHEⅡ评分＞26分对病死率预测敏感度是90%，特异度是100%。

6.3 中毒严重度评分（PSS） PSS由欧洲中毒中心和毒理学家协会（EAPCCT）于1990年提出，于1994年定稿[39]。该评分系统只考虑中毒引起的症状和体征，而不考虑毒物的种类和剂量，适用于各类毒物引起的中毒，评分方法简单、直观，根据标准选择最严重的指标作为中毒严重度的分级依据，分为0（正常）、1（轻度）、2（中度）、3（重度）、4（死亡）。胡莹莹等[40]发现PSS评分≥3分与APACHEⅡ评分≥30分具有相同的评估功能，也可作为有机磷中毒严重程度及预后的预测指标。而Shobha等[41]则认为PSS评分对于判断大部分种类的急性有机磷中毒患者预后方面有着较高的特异性及敏感性，但对于倍硫磷中毒准确性较差。

综上所述，对于评价有机磷中毒预后严重程度方法和指标的研究已取得较大进展，但因严重有机磷中毒涉及全身多个系统的损伤，单个实验室指标受到干扰因素较多，如WBC及炎症指标受是否合并感染的影响、血糖值受到基础血糖值的影响、心电图变化、心肌酶谱受基础心脏疾病的影响、血气分析受是否合并慢性肾病、呼吸系统疾病的影响等，因而单一指标并不能在任何条件下准确反应病情危重程度。而APACHEⅡ评分、PSS评分等虽为综合性的评分系统，包含了多个指标，使得预测预后的敏感性及特异性有了较大提高，但由于非有机磷中毒特异的评分系统，它们在有机磷中毒患者应用中也存在不足，有学者发现存在分值较高而患者最终好转的情况[36]。因此目前仍缺乏对急性有机磷中毒敏感度、特异度均高的指标或评分系统。笔者期待进一步的研究可发现评估有机磷中毒预后及严重程度特有的指标或评分系统，以更好的指导临床上对患者的管理和治疗，降低此类患者的病死率。

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2014-08-26）

（本文编辑：严玮雯）

318020 温州医科大学附属黄岩医院ICU（柯欣）；温州医科大学附属第一医院急诊医学中心（卢中秋）

卢中秋，E-mail：lzq640815@163.com