呼吸道局部给药技术及其应用趋势

2015-01-22何明欣应少聪

中国药业 2015年21期

关键词：肺泡雾化气管

何明欣，冯杰，应少聪

(重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆 400010)

呼吸道局部给药技术及其应用趋势

何明欣，冯杰，应少聪

(重庆医科大学附属第二医院呼吸内科，重庆 400010)

呼吸道局部给药是将药物经特殊的给药装置直接送入呼吸道发挥作用的给药技术。该文旨在介绍呼吸道的特殊生理特征、功能及药物的吸收过程，综述国内外呼吸道局部给药的进展，并总结各种呼吸道局部给药方式的优缺点，为呼吸道局部给药的临床应用提供理论指导。

呼吸道；局部给药；治疗；进展

呼吸道局部给药是指药物经特殊的给药装置直接进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的给药技术[1]，可避免口服给药在胃肠内被破坏以及重复注射给药给患者造成的损伤。其治疗呼吸系统局部疾病在临床应用已久，能直接将药物运送至肺部起效，可减少用药剂量及全身毒副作用，是治疗呼吸系统疾病的理想给药途经。与其他给药途径相比，呼吸道局部给药具有吸收表面积大、吸收部位血流丰富、避免肝脏首过效应等特点，还能降低药物在其他组织中的分布[2]。

1 呼吸道的生理特征、功能及药物的吸收

呼吸道由上呼吸道、传导气道和肺泡气道组成。上呼吸道包括口、鼻、咽喉，主要使空气进入肺前加热加湿，由于其结构不规则，故成为吸入剂的主要沉积部位。传导气道由气管、支气管和终末细支气管构成。成人传导气道平均容量为100～150 mL，但不能到达肺泡进行气体交换，称为解剖死腔，且气流以紊流为主。肺泡气道由主要含呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊及肺泡。从气管到肺泡的每级分支均可吸收药物，其中肺泡为吸收药物的最佳部位[3]。

呼吸道表面覆盖上皮细胞，不同部位种类和功能不同。传导气道上皮细胞主要是纤毛细胞，纤毛有助于肺内异物的清除。肺泡气道表面由2种类型的上皮细胞组成，Ⅰ型细胞为扁平细胞，约占肺泡表面的95%，Ⅱ型细胞是Ⅰ型细胞的前身，为立方形分泌细胞，可产生由类脂和蛋白质组成的肺泡表面活性剂，并参与上皮细胞表面损伤后的修复，肺泡表面活性剂贮存在层状小体内，分泌至肺泡腔内，起降低表面张力的作用。肺的另一个重要防御机制，肺泡中巨噬细胞通过内吞消除沉积的固体粒子，或破坏抗原以激活淋巴细胞。另外，肺泡中还存在少量酶，可破坏某些特定结构的药物，但其活性均比肠道内水解酶低[4]。

肺部巨大的表面积、较小的气血屏障、丰富的血流供应，使得药物吸收迅速。半球囊泡状肺泡是气体与血液交换的最终场所，上皮细胞周围分布着致密的毛细血管网。肺动脉的可扩展性高，对血流的阻力较小，肺部的血容量占全身血容量的9%，目前认为，肺部组织液的压力为负压，可使肺泡膜和毛细血管壁互相紧密相贴，肺泡腔至毛细血管腔仅约1 μm，组织学上称为气血屏障，是气体和药物快速扩散部位，有利于肺泡和血液之间的气体交换。而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过效应[5]。

2 呼吸道给药的方法

2．1 气管内滴入

气管内滴入的特点是能使药物直接作用于肺部，药物在鼻腔、咽喉及上呼吸道无损失，给药时间短，可实现定量给药，且成本较低。对于不能立即开放静脉的患者，可经气管肺内注药。经气管肺内注入的一些药物（如肾上腺素、阿托品、利多卡因、纳洛酮）能迅速吸收入血，并充分发挥药效，提高心肺复苏的成功率[6]。人工气道的建立使空气直接通过气管插管而进入呼吸道，因而丧失上呼吸道对气体的加温和湿化，下呼吸道分泌物中水分丧失增加，造成气道干燥，分泌物变黏稠，加之纤毛运动功能障碍，气道自净能力降低或消失，气道内分泌物易潴留于气道，加重通气功能障碍，故气管内滴入相关液体成分可改善气道微环境。

持续气管内滴入：采用自制气管内滴入治疗装置，剪去静脉输液针针头后的软管，将其置入气管套管内4 cm左右处并固定，用输液装置连接输液软管与湿化液，静脉泵滴入，泵入速度控制在2～5滴／分，约5 mL／h，每8 h更换湿化液，随时监控滴入。

间歇气管内滴入:湿化液滴入方法与持续气管内滴入相同，间歇滴入，每小时1次，每次约2 mL。

持续气管内滴药与间歇气管内滴药比较，患者呼吸道痰培养阳性率更低，血液中药物浓度更高，可能由于持续气管缓慢的气管内滴药，使气管产生适应性和耐受性，药物对气管造成的刺激更小。持续缓慢滴入气道的药物能随呼吸逐渐沉降进入肺泡，对整个下呼吸道的痰液进行充分湿化和分解，降低痰液黏稠度，利于排除[7]。间断气道内滴药由于1次湿化量大，速率不宜控制，易引起患者刺激性咳嗽，心率加快，血氧饱和度下降，且刺激性咳嗽时将湿化液咳出会影响湿化效果，导致真正进入气道的湿化液减少，而且每次湿化间隔时间内，气道快速通过的气流自然带走水分吸干湿化液或痰液，导致痰液浓缩形成痰痂而不易吸出，阻塞气道，影响通气功能。因黏稠痰液不易咳出，必须增加吸痰次数，时间长易导致气道黏膜损伤出血。

2．2 雾化吸入

雾化吸入是通过气流使药物呈雾状进入患者的呼吸道局部给药而发挥药物的治疗作用，是呼吸科常用的治疗方式。通过雾化吸入的给药方式，将化痰药、抗感染药物、激素等药物雾化吸入患者气道，经气道黏膜吸收后作用于局部而发挥作用[8]。雾化可使药物在呼吸道到达有效药物浓度，且通过局部给药，避免全身给药的不良反应，提高临床治疗效果。其还能湿化呼吸道，使黏稠的分泌物稀释而易于咳出。雾化吸入技术简单，患者依从性好。由于雾化方式不同，治疗效果亦不同。

超声雾化吸入：超声雾化器通过高频交变电场中的压电换能器进行工作，将电信号转换成周期性的机械振动，最终导致液体界面破裂并产生气溶胶雾滴。超声雾化吸入产生的雾粒大，气雾密度高，从而增加呼吸道阻力，雾粒主要沉降于较大气道，吸入的水蒸气对吸入的氧气产生一定影响，易引起缺氧而导致剧烈咳嗽、呼吸困难、雾化吸入终止等。许多患者同用一台机器，有发生医院感染的隐患，另外超声雾化时产生的超声波及热能还会破坏药物。超声雾化器产不同程度生的雾化主要为水蒸气，水蒸气可稀释气体，降低氧气分压，持续超声雾化吸入时，整个呼吸道被水蒸气占据，氧气不能弥散到肺泡而造成患者缺氧。

压力喷射雾化吸入：压缩空气式雾化吸入是利用压缩机把滤过的洁净空气压缩为一股强大气流，冲击一次性雾化吸入器杯内药液，使雾化颗粒吸入肺内、气管、支气管以达到治疗目的。目前，临床上也常用氧气作为压力气源，把传统的雾化吸入和间歇氧合理地结合在一起，使药液随吸气进入呼吸道，最后沉降于下呼吸道及肺泡，而达到消炎、祛痰、减轻支气管痉挛等作用[9]。压缩空气式雾化吸入治疗时患者可能存在氧气吸入不足，不利于纠正低氧血症。而氧气雾化采用中心供氧系统，不会产生氧气突然中断或停止，能够使患者持续的吸入氧气雾化液，能更有效排出呼吸道的炎性渗出物，有利于更快控制病情。

2．3 压力型定量吸入气雾剂（MDI）

MDI通过口腔直接吸入到气道起效迅速，全身不良反应少。该制剂还具有携带方便、价格低等特点。但以氟利化碳（CFC）为抛射剂的吸入气雾剂存在严重的环保问题，已趋于被淘汰。在各国政府与医药企业的共同努力下氢氟烷获准用作MDI的抛射剂。

2．4 干粉吸入(DPI)

DPI是指微粉化药物或载体以胶囊、泡囊或多剂量贮存形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。干粉吸入剂不使用抛射剂，避免了对大气层臭氧层的破坏，不使用压力容器使装置简单易用，且粉末制剂适合蛋白质和多肽类，不受药物溶解度的影响，但应特别注意防止药物吸潮。吸入剂具有以下特点：易使用，患者主动吸入药粉；无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染；药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药的危险；不含防腐剂及酒精等溶剂，对病变黏膜无刺激性；药物呈干粉状，稳定性好，干扰因素少，尤其适用于多肽类和蛋白类药物的给药。因此，粉雾剂以其独特的优势吸引了越来越多药剂工作者的研究兴趣，根据其功能实现方式的不同，DPI可分为被动型和主动型[10]。

被动型DPI：通过患者的吸气气流带动药物及其载体通过分散雾化区(如特殊的气流通道、网格和涡轮等)解聚后吸入到肺部的一种装置，分为单剂量型和多剂量型。单剂量型的结构设计基本相似，工作原理单一。通常是先将药物胶囊装入给药器中，然后在吸入时对操作单元进行滑动或挤压等操作，将药物及其载体从胶囊中释放到装置内，并由患者吸气带动药物与气流或装置产生剪切或碰撞作用，从而达到雾化效果后进入肺部。但一些单剂量型DPI在使用过程中会出现装置中刺针卡在胶囊里或胶囊卡在给药装置的腔体内等失效形式。多剂量型DPI免除了患者反复装填胶囊的不便，但结构较复杂，常采用复杂的气流通道或通过合适孔径的筛网和挡格来增加气流的湍流程度[11]。多剂量型 DPI结构也较单剂量型 DPI紧凑得多，多剂量型DPI为实现重复使用的功能，装置内还普遍采用了一些巧妙的机械机构。

主动型 DPI：压缩空气、电动涡轮或电子振动等方式来分散药物，可避免依赖患者吸气气流的缺陷，装置结构更复杂，但更利于患者使用。因为外加动力装置，故这类DPI可实现与呼吸气流无关、更精确的药物传递。尽管主动型DPI还未在市场上广泛流行，但由于其具有良好的药物分散性能和对患者吸气气流的低依赖性，已成为目前的发展方向之一[12]。

2．5 肺泡灌洗联合局部给药

肺不张、肺脓肿、重症肺炎等严重肺部疾病，仅通过静脉抗感染、止咳、平喘等对症处理，抗生素局部浓度较低，导致抗感染效果不佳，患者病情缓解不明显，经纤维支气管镜肺(简称纤支镜)泡灌洗联合局部用药是一种相对无创且安全的治疗方案[13]。纤支镜能到达段及段以下支气管，在直视下反复灌洗可稀释痰液，解除气道阻塞，改善氧饱和状态，有利于增强和恢复患者的自主呼吸，有利于感染控制及黏膜水肿消退，改善患者肺泡通气、换气功能，局部注入抗生素，药物直接注射在病变部位，局部药物浓度高，明显超过血药浓度，直接起到杀菌作用，同时改变了细菌生存环境，使肺部感染得到控制。同时，纤支镜下取痰培养污染少，阳性率高，结果可靠准确。依据病原菌检查结果选用抗生素，可避免药物滥用，减少耐药菌的产生。

2．6 微球和脂质体呼吸道给药

微球和脂质体均为具有靶向给药功能的新剂型，两者作为载体具有其独特的优势。两者均可通过干粉吸入或雾化吸入等方式吸入呼吸道，从而起到局部靶向给药治疗呼吸道疾病乃至全身疾病的作用。

微球：药物和其他活性成分溶解或分散在明胶、蛋白等高分子材料基质中，经固化而形成的微小球状实体的固体骨架物，能及时释放药物、维持较高的血药浓度或靶器官浓度。

脂质体：利用磷脂双分子层膜所形成的囊泡包裹药物分子而形成的制剂。肺泡主要成分为脂质，其中磷脂又占脂质成分的绝大多数，因此两者之间具有相容性。药物在肺部吸收主要为被动扩散，其脂溶性是影响吸收的关键因素，将脂溶性差的药物用脂质体包封后肺部给药，可以显著提高其生物利用度，尤其是抗肿瘤药物的毒副作用较大，经脂质体包封后可明显减少肺部给药时对正常组织的毒性和刺激性。

2．7 经皮肺穿注药

肺部结核性空洞是肺部常见疾病之一，由于化学治疗药物不易进入空洞内致抗结核治疗效果不佳，并引起多重耐药结核菌的产生。近年来，随着经皮肺穿的发展，空洞型肺结核的治疗效果较常规化疗明显有优势。在CT引导下对空洞进行准确定位并穿刺，然后将抗结核药物注入空洞内，或者可置中心静脉导管于空洞内间断注入抗结核药物[14]。该法能局部给药，增加药物浓度，杀灭结核杆菌的能力较强。

3 结语

呼吸道因其特殊的生理功能而特别适用于作为某些特殊疾病和药物治疗的靶向器官。呼吸道局部给药对肺部疾病以及全身其他系统疾病给药具有重大意义，是极具发展前景的领域。但有关呼吸道局部给药后药代动力学资料不多，如药物的有效剂量、安全性及耐药性等问题有待进一步研究。

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R969.3；R974