沈怡君

上海市新华医院神经内科 上海 200000

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是发生于老年和老年期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性变，是老年痴呆的最常见类型［1］，约占老年期痴呆的50%［2］。全球有超过3 500万患者，我国65岁老人中患病率可高达6．6%［3］。病理改变主要为老年斑（SP）和神经原纤维缠结［1，4-5］。

AD 病理改变机制中β样淀粉蛋白起着重要作用［6］，不仅是老年斑的起始物质和主要结构物质，而且还具有对神经细胞毒性作用，因此它被认为是AD 发生的早期触发因素。Aβ是由β淀粉样蛋白前体蛋白（APP）上酶切下来的4kD 的小肽片段，Aβ由淀粉样跨膜前体蛋白（APP）依次经蛋白水解酶β、γ分解得到，主要包括Aβ40和Aβ42。尽管Aβ单体无神经毒性，也不以聚集的形式存在，但其低聚体对突触和神经元具有伤害性［7］。目前已确知4种基因突变与该病有关，是β淀粉样肽前体蛋白（APP）基因、早老1（PS1）基因、早老2（PS2）基因和ApoE 基因。其中和β淀粉样蛋白的产生相关的基因有APP、PS-1和PS-2基因［8］，这些基因的很多突变都能够增加淀粉样蛋白的产生。

1 Aβ的神经毒性作用

1．1 致神经元凋亡和突触丢失 Aβ可引起神经细胞凋亡，其机制为：（1）通过半胱氨酸、天冬氨酸特异性蛋白酶起作用。（2）Aβ40／Aβ42均能下调抗凋亡的Bcl-2，同时Aβ42 还能上调促进凋亡的Bax的表达［9］。（3）Aβ通过改变线粒体膜电位（v7m）影响线粒体功能，使线粒体在神经元中的转运受到抑制，线粒体分布紊乱，导致线粒体能量代谢效率降低，促使内源性凋亡因子释放。进一步引发神经元突触功能退化和丧失及神经元细胞死亡［10］。……