茵陈蒿汤加味化裁治疗急性胰腺炎

2015-01-22项红，尚东

中国中西医结合外科杂志 2015年6期

项　红，尚　东

综述

茵陈蒿汤加味化裁治疗急性胰腺炎

项红，尚东

急性胰腺炎是腹部外科常见的一类急腹症，其病因多样，病机复杂、病情凶险、治疗困难、病死率高，迄今尚缺乏满意的治疗药物。茵陈蒿汤出自汉·张仲景《伤寒论》，是清热利湿退黄的经典方。茵陈蒿汤组方严谨，对后世医家影响深远，流传至今，广泛应用于临床。近年来的研究认为，茵陈蒿汤能减轻胰腺组织病损，改善肝脏及胃肠功能，降低早期死亡率，缩短症状缓解时间，提高机体抗病能力。研究茵陈蒿汤对急性胰腺炎的治疗作用及其机制，不仅可以为祖国医学的继承与创新提供有价值的研究信息，还可以为该病的治疗提供新的思路。

茵陈蒿汤；急性胰腺炎；辨证论治；作用机制

急性胰腺炎是一种胰酶异常激活引起胰腺自身消化的急性化学性炎症，随着人们生活水平的日益提高和生活方式的改变，全球发病率逐年上升[1]。该病发病机制复杂，病情凶险，早期即可发生全身炎症反应综合征，最终导致多器官功能损害甚至死亡，临床治疗困难、病死率高，迄今尚缺乏满意的治疗药物[2]。中医药在我国已流传数千年，经过大量和长期临床实践，其有效性、实用性毋庸置疑[3]。随着多种途径给药方式的出现，急性胰腺炎治疗时“禁食禁水而不禁中药”的观点逐步得到广泛认可，中医药治疗急性胰腺炎已成为我国的一大优势[4]。茵陈蒿汤是中医传统复方，首见于汉·张仲景《伤寒论》辨阳明病脉症并治篇236条“阳明病，发热，汗出者，此为热越，不能发黄也。但头汗出，身无汗，剂颈而还，小便不利，渴饮水浆者，此为瘀热在里，身必发黄，茵陈蒿汤主之”；260条“伤寒七八日，身黄如橘子色，小便不利，腹微满者，茵陈蒿汤主之”。由此可见，阳明里热炽盛，与湿相搏，壅滞中焦，肝失疏泄，脾胃失常而致茵陈蒿汤证。既往研究发现，茵陈蒿汤通过多途径、多靶点的协同作用治疗急性胰腺炎，显著缩短病程，降低早期死亡率，改善预后[5]。

1　茵陈蒿汤组分分析

茵陈蒿汤原方组成为“茵陈蒿六两、栀子十四枚、大黄二两”（《伤寒论》）。传统中医理论阐释茵陈蒿汤配伍：茵陈味辛芳香透达，功效清热利湿，疏肝利胆，为君药；栀子性味苦寒，功效清泄三焦湿热，为臣药；大黄气味俱厚，性降下行，功效泻热逐瘀、通降腑气，为佐药。诸药合用，共奏清热利湿解毒、健脾和胃化浊之功。与传统的大黄佐茵陈说不同，近年来针对茵陈蒿汤配伍机理的研究认为，茵陈蒿汤治疗急性胰腺炎时，大黄可能起君药作用，茵陈、栀子对大黄可能有协同或相加效应。大黄在茵陈蒿汤中发挥主要作用可能是由于三味药中只有大黄既能清热泻火，活血化瘀，又可通大便而利小便，导湿热下出，与茵陈相比，更符合“瘀热在里”的病机[6-7]。总之，茵陈、大黄共同构成茵陈蒿汤的核心组分，二药合用，清利湿热，活血化瘀，气血同治，给邪出路。古今历代医家治疗属于肝胆湿热型范畴的疾病，皆以茵陈、大黄为核心药对加味化裁[8]。

2　理论基础

2.1中医理论基础古典医籍中并无急性胰腺炎的相关记载，根据其腹痛、腹胀、发热伴恶心呕吐，或伴大便不通等主要临床表现及腹痛的部位和性质，将其归属于“胃脘痛”、“胁痛”、“膈痛”、“腹痛”、“胃心痛”、“脾心痛”等范畴。其中重症急性胰腺炎多表现为腹痛、呕吐、便结、黄疸等症状，属于中医“结胸”、“厥脱”、“阳明腑实证”等范畴。若因饮食不节，过食肥甘厚腻，致使脾胃运化失司，内生湿浊，湿蕴生热，湿热之邪熏蒸于肝胆，肝胆疏泄失利，胆汁外溢而成黄疸。或因情志不舒，暴怒伤肝，肝气横逆克伐脾土，可致中焦气机升降失司，引发肝郁气滞，气滞又可与湿热互结，影响脾胃肝胆升降；气机不畅，久则血行不利，加之胆胰石积、蛔虫窜扰、阻滞津管，致使胰腺所泌之津汁排泄受阻发为本病[9]。参照2013年中华中医药学会脾胃病分会《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见》，肝胆湿热型急性胰腺炎，治疗当以清肝利胆湿热为主，方选茵陈蒿汤合龙胆泻肝汤加减[10]。

2.2现代医学理论基础现代医学认为，胰腺是人体消化作用最强的器官。急性胰腺炎胰液分泌过多，胰液中所含的胰酶原转化成胰蛋白酶，此酶消化活性强，渗透入胰腺组织引起自身消化[11]。以现代科学技术研究茵陈蒿汤治病理论，栀子对急性胰腺炎和胰腺炎相关肺损伤均有明显的治疗作用，可减轻胰腺水肿，中性粒细胞浸润，促进血清淀粉酶和脂肪酶及细胞因子水平恢复正常，减少多个炎症介质mRNA的表达[12]。大黄清除肠内有毒物质，保护肠黏膜屏障，防止细菌移位，显著降低急症患者血液中内毒素、细胞因子及其它炎症介质[13]。茵陈促白细胞分裂，增加白细胞数目，提高T细胞免疫活性，参与机体的免疫调节，从而减轻胰腺炎的严重程度[14]。因此推测，在茵陈蒿汤中适当增加栀子和大黄的比例可能对急性胰腺炎的治疗有益。

3　临床研究

吴觉平[15]认为，茵陈蒿汤治疗湿热黄疸型急性胰腺炎体现了中医治疗审症求因，妥选方药的原则。研究显示茵陈蒿汤针对急性胰腺炎发病的多个环节，尤其对重症急性胰腺炎有良好的治疗作用，促进症状、体征的缓解，明显缩短急性胰腺炎病程，增加疾病早期治愈率，改善预后。李建民等[16]将67例重症急性胰腺炎患者随机分为2组，对照组给予常规西医治疗，治疗组给予西医治疗及茵陈蒿汤（方药组成：栀子、大黄、茵陈、蒲公英、郁金、败酱草、桃仁。痛甚者加延胡索、赤芍、白芍，呕吐甚者加半夏、生姜、竹茹；胀甚者加木香、枳壳、厚朴；血压低者加麦冬、人参；吐蛔者加槟榔、使君子）治疗，以10 d内症状、体征消失，血、尿淀粉酶降至正常，外周血白细胞、血糖、血钙恢复正常，B超示胰腺正常，无腹腔积液为治愈标准，治疗组治愈率显著高于对照组（治疗组治愈31例，失败3例；对照组治愈23例，失败10例）。许卫华等[17]将56例急性胆源性胰腺炎患者随机分为西药对照组和中西医结合治疗组（大柴胡汤合茵陈蒿汤加减配合常规西药治疗），结果发现，大柴胡汤合茵陈蒿汤加减配合西药治疗，可以安全有效地改善患者的临床症状，缩短疾病恢复时间。

4　实验研究

4.1保护胰腺组织茵陈蒿汤具有保护胰腺自身结构的作用。姜妙娜等[18]研究茵陈蒿汤治疗对急性胰腺炎大鼠胰腺组织改变的影响，胰腺组织病理学观察显示茵陈蒿汤治疗后胰腺出血、坏死及炎细胞浸润明显减少，线粒体肿胀和内质网排列不整齐等细胞内结构病变得以改善。魏国丽等[19]对采用L-精氨酸制备的小鼠急性胰腺炎模型进行研究，通过胰腺组织病理检查和炎症病理评分分析，发现茵陈蒿汤能有效治疗胰腺组织出现的出血、多灶坏死等病变。

4.2减少细菌易位茵陈蒿汤能降低血内毒素水平，纠正肠道菌群紊乱，促进肝功能及胃肠功能恢复正常。王长淼等[20]以大鼠为研究对象，采用牛磺胆酸钠逆行胰胆管注射诱导急性出血坏死性胰腺炎动物模型，结果发现，应用茵陈蒿合承气汤（茵陈蒿汤加芒硝、枳实、厚朴）能显著减少急性出血坏死性胰腺炎时外周血和门静脉血内毒素水平及细菌移位的发生。李冬冬等[21-22]以L2(8)7正交设计法观察茵陈蒿汤对重症急性胰腺炎并发肝功能障碍和内毒素血症的防治作用，研究发现，茵陈蒿汤及其组分能显著降低血清谷丙转氨酶(GPT)，提高血前白蛋白含量，提高肝组织线粒体琥珀酸脱氢酶活性(SDH)和肝组织cAMP/cGMP比值；降低外周及门脉血内毒素水平。体外电镜观察亦表明，茵陈蒿汤和大黄能破坏内毒素的网状结构。说明茵陈蒿汤及其组分具有防治胰腺炎所伴发的肝功损害和内毒素血症的作用。高静涛等[23]研究发现，厚朴茵陈蒿汤（厚朴10 g，茵陈12 g，桅子3 g，大黄1.8 g）有改善大鼠急性胰腺炎早期消化功能障碍，促进胰液、胆汁分泌及胃肠运动，减少胃肠道内容物停滞的作用。

4.3保护细胞膜组分茵陈蒿汤对急性胰腺炎时胰腺细胞各种膜组分具有保护作用。贾玉杰等[24]从细胞水平研究茵陈蒿汤及其组分对急性胰腺炎时胰腺细胞各种膜组分流动性的影响，结果发现，茵陈蒿汤及其组分大黄和栀子可使急性胰腺炎早期大鼠的胰腺细胞膜流动性接近正常，表现为大黄和栀子分别可提高总膜、溶酶体和线粒体膜的流动性；而茵陈蒿汤则主要提高溶酶体膜的流动性。刘博等[25]发现，大鼠急性胰腺炎时胰腺腺泡溶酶体标志酶－酸性磷酸酶(ACP)释出较正常大鼠显著增加。提示急性胰腺炎时，溶酶体膜稳定性降低，而茵陈蒿汤及其组分对溶酶体膜有保护作用。

4.4诱导细胞凋亡茵陈蒿汤治疗急性胰腺炎的作用机制是多途径、多靶点的。刘韬等[5]运用计算机系统生物学方法，通过文本挖掘组方茵陈蒿、大黄、栀子各自所能影响的基因或蛋白质数据，预测茵陈蒿汤的分子靶标，发现直接与茵陈蒿汤相关的蛋白质有4个：IgE chain C region(IGHE)，Nitric oxide synthase(NOS)，Nuclear factor-κB(NF-κB)，Tumor necrosis factor(TNF)；另有8个蛋白质与大黄相关：Caspase-3，Caspase-9，ApoptosisregulatorBcl-2，MAPK1，MAPK14，BAX，Superoxide dismutase 1(SOD1)，N-myc downstream-regulated gene1 protein(NDRG1)。尚东等[26]发现，茵陈承气汤（茵陈蒿汤加厚朴、枳实、芒硝）可能通过上调促凋亡基因Bax的表达水平，诱导已受损的腺泡细胞发生凋亡，减轻腺泡细胞坏死，减少胰酶及炎性介质的释放，从而有利于防止急性胰腺炎的病理损害恶化。

4.5抑制炎症因子表达金岩柏等[27]还发现，茵陈承气汤（茵陈蒿汤加厚朴、枳实、芒硝）可能通过抑制NF-κB活性降低TNF-α、IL-10的表达水平，从而改善重症急性胰腺炎的胰腺病变及其继发性肺损伤、空肠损害，缓解病情。魏国丽等[28]研究茵陈蒿汤对急性胰腺炎小鼠在0、12、24、48 h血清IL-6浓度和胰腺组织IL-6 mRNA表达量的影响，结果发现，两个指标随时间延长呈逐渐降低趋势。表明茵陈蒿汤对降低急性胰腺炎小鼠血清IL-6和胰腺组织IL-6 mRNA表达量具有一定的时效性。魏国丽等[29]还通过茵陈蒿汤拆方配伍研究对急性胰腺炎小鼠胰腺组织炎症病理和IL-6表达的影响。结果发现，全方组减轻急性胰腺炎的炎症反应的作用最为显著，该组小鼠胰腺病理评分分值最低，其血清IL-6浓度与胰腺组织IL-6 mRNA表达量最小；有大黄的组别（大黄和栀子组、大黄和茵陈组、大黄组）小鼠胰腺病理评分、血清IL-6浓度与IL-6 mRNA表达对比无大黄组（栀子和茵陈组、茵陈组、栀子组）和模型组亦显著降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。大黄可能起君药作用，茵陈、栀子对大黄作用可能有协同或相加效应。

4.6改善凝血功能茵陈蒿汤加味可以有效改善重症急性胰腺炎大鼠凝血功能障碍严重程度。有研究[14]观察茵陈承气汤（茵陈蒿汤配伍芒硝、枳实、厚朴）对重症急性胰腺炎大鼠凝血功能的影响，结果中药茵陈承气汤治疗组重症急性胰腺炎大鼠的血液纤维蛋白原含量在短时间内明显升高，而在短时间内对凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、国际标准化比率则无明显影响。

5　问题及展望

随着回归自然热潮的兴起，中医药作为我国的传统文化宝库，正逐步得到来自全世界越来越多的关注。利用生物信息学技术深挖医典古籍，在继承中医理论的基础上不断发展创新，结合临床实践对传统复方加减化裁，灵活运用或古方新用，已成为振兴与发展祖国医学的重要手段。茵陈蒿汤作为清热利湿退黄的经典方，主要用于治疗黄疸及肝胆有关疾病，近年来随着对该方认识的不断深入，其临床应用逐渐扩展到其它领域，体现了祖国医学“异病同治”的重要思想。大量研究发现，茵陈蒿汤还是治疗急性胰腺炎的有效良方。2013年，中华中医药学会脾胃病分会《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见》更将其作为治疗肝胆湿热型急性胰腺炎的首选方剂。国内学者以药理学为基础，建立了“体外化学-血清药化学-药效相关性研究-药物代谢动力学研究”的研究途径，对茵陈蒿汤进行了大量的研究，使茵陈蒿汤治病的理论体系得以进一步完善。但仍存在许多不足之处，如缺少多中心大样本的随机双盲安慰剂对照实验，茵陈蒿汤治疗急性胰腺炎的作用机制仍不明确，针对茵陈蒿汤有效成分单体的研究尚存空白，组方中三味药材有效成分的协同药理作用如何尚无报道等等。在传统中医理论的指导下，结合现代分子生物学研究方法，探讨茵陈蒿汤对急性胰腺炎多途径、多靶点的治疗作用，可以为急性胰腺炎的中西医结合治疗提供新的思路。

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