中医对乳腺增生病的认识及实验研究进展

2015-01-22张燕燕周胜利

浙江中西医结合杂志 2015年3期

关键词：肝郁造模乳腺

张燕燕周胜利

·综述·

中医对乳腺增生病的认识及实验研究进展

张燕燕周胜利

乳腺增生病；中医；实验研究；进展

乳腺增生病（hyperplastic disease of breast，HDB）是以腺泡上皮、导管上皮及纤维结缔组织一种或多种组织增生为主要病理改变的乳房疾病，是育龄妇女的常见病、多发病，发病率有逐年增高的趋势，其中2%～3%的患者可发生囊性增生而成癌[1]。笔者就近几年来中医对乳腺增生病的认识及实验研究概况综述如下。

1 中医对乳腺增生病的认识

乳腺增生病属中医“乳癖”范畴，又名“乳痞”、“乳中结核”、“奶积”等。“乳痞”之名首见于华佗《中藏经》[2]，《疡医大全》引用陈实功言：“乳癖乃乳中结核，形如丸卵，或坠重作痛，或不痛，皮色不变，其核随喜怒消长[3]”。

1.1 病因病机的认识中医认为，乳腺增生病的病因与情志、饮食、劳倦等因素有关。邱幼冬等[4]认为乳房乃肝经循行部位，肝主疏泄，喜调达，恶抑郁，若情志不畅，郁怒伤肝，肝气郁结伤脾，使痰湿内生，痰瘀互结。冲任隶于肝肾，同时肝藏血，主疏泄的功能也有赖于肾气的温煦滋助。肾气不足，气血生化运行乏力，久之而有痰瘀之变。乳癖为病，肾气不足、肝失所养、肝气郁结是根本，气滞痰阻血瘀为其标。周莉娜[5]认为，乳腺增生与情志、饮食、劳倦以及先天体质因素有关，概括病因病机为肝气郁结，肝肾不足、冲任失调，痰凝血瘀。赵敏霞[6]认为因乳头属肝，乳房属胃，故乳腺疾病往往由郁、怒、忧、思等引起，以肝胃气滞、气火内盛、瘀血痰浊型为多见，心脾两虚型较少。石爱君[7]总结病机为肝郁痰凝，肝脾失和；水不涵木，冲任失调；子病及母，热瘀互结；痰阻气机，久郁成癖。

1.2 辨证分型乳腺增生病在临床中一般分为肝郁气滞型、冲任失调型和痰瘀凝结型。治疗方面，以疏肝健脾、活血化瘀、软坚散结、调摄冲任为主。李永刚[8]总结分析中医辨证治疗该病的疗效，分为肝郁型、肾虚型，采用中医辨证分型治疗；结果证实辨证分型治疗总有效率为99.34%，治疗效果优于单一的中成药对照组。毕丽娟[9]通过对典型病例的分析，从乳腺增生与冲任失调及冲任与肝、肾的关系方面探讨了冲任失调是乳腺增生的主要病因病机，治疗上以调摄冲任为主要大法，临床上以蔡氏妇科育肾调周法为主进行治疗可取得满意的疗效。冯晓岚等[10]分析不同年龄女性乳腺增生症中医证型分布特点。研究发现20～30岁者肝郁气滞型多见（51.5%），30～40岁者痰瘀凝结型多见（33.3%），40～50岁者冲任失调型多见（38.5%），50岁以上者冲任失调型更多见（52.9%）。认为年龄因素可作为乳腺增生症中医辨证参考。

2 实验研究概况

2.1 动物模型研究现代医学认为，乳腺增生病的发生主要由于雌激素相对或绝对升高而引起，故常给予外源性雌、孕激素建立乳腺增生病动物模型。方法有单纯使用雌激素，如雌二醇、雌三醇、雌酮，或雌激素与孕激素合用，如雌二醇加黄体酮，通过肌肉注射或腹腔注射造模。用药时间、用药剂量、雌激素用量及雌孕激素比例等有所不同。一般20～30天造模即可成功。常用实验动物有Wistar大鼠、SD大鼠、豚鼠、昆明小鼠、新西兰兔和日本大耳白兔等。杨志刚等[11]选用日本雌性大白兔，体质量2.3～2.8kg,经局麻腹腔手术摘除双侧卵巢，术后第4天开始肌肉注射E20.3mg/kg，隔日1次，共注射15次，造成乳腺增生病病理模型。宋爱莉等[12]用健康成年未孕Wistar雌性大鼠在肌注E2的基础上添加加尾方式激惹大鼠，1次30min，1天1次饲料喂养与大黄水煎液灌胃交替进行，制造肝郁脾虚证与乳腺增生病的大鼠模型，这种方式属于复合造模的一种，更适合于中医研究，是一种新的尝试。罗伦才等[13]引入均匀设计方法，通过不同实验方案复制乳腺增生动物模型，测量模型大鼠乳头直径和高度，乳腺组织HE染色，镜下观察乳腺导管数目、乳腺导管上皮组织层数及小叶腺泡数，评价造模程度。结论显示制模最佳条件为苯甲酸雌二醇0.42～0.5mg/kg，注射时间25～35天，黄体酮剂量3～4.5mg/kg，注射时间为2～3天，能达到较好的造模效果。实验结果证明运用均匀设计方法规范动物模型研究的方法具有可行性、科学性。贾敏等[14]建立中医肝郁气滞证乳腺增生大鼠模型，同时观察其激素水平的变化。利用慢性多种不可预知的应激刺激随机组合，同时给予雌性大鼠肌肉注射苯甲雌二醇和黄体酮造模。在实验研究中，采用病证结合的造模方式造出肝郁气滞证乳腺增生病的大鼠模型，这种复合造模的方法，比单纯的病证模型更客观，更适合中医中药的研究，也是一种新的尝试。

2.2 药效学研究

2.2.1 中医辨证治疗马朝群[15]初步探讨补肾疏肝法治疗乳腺增生大鼠的疗效和机制。采用苯甲酸雌二醇长期大剂量给药复制大鼠乳腺增生模型，观察疏肝理气、调摄冲任和补肾疏肝三种不同治法对乳腺增生大鼠乳腺组织中P53、端粒酶、Oct4表达水平的影响。研究结果表明，补肾疏肝法对于乳腺增生大鼠具有较好疗效，其机制可能是通过调节乳腺增生大鼠乳腺组织内P53、端粒酶及Oct4的表达水平，P53、端粒酶及Oct4三者均与乳腺肿瘤有较高的相关性，发现补肾疏肝法不仅治疗乳腺增生病，且对乳腺组织存在保护作用。夏仲元等[16]选择未孕雌性Wistar大鼠84只，苯甲酸雌二醇和黄体酮肌注复制乳腺增生模型，干预30天。结果显示疏肝通络方能降低大鼠乳腺组织bFGF阳性率、平均光密度和阳性面积，减少MVD数量和阳性面积，认为疏肝通络方具有抑制乳腺增生大鼠碱性成纤维细胞因子高表达，减少微血管密度，抑制血管生成的作用。王非等[17]利用动物模型，观察助阳通络方（鹿角胶、淫羊藿、肉桂、莪术、王不留行等）不同剂量组对乳腺增生病模型大鼠性激素水平的影响以及雌、孕激素受体表达情况，探讨其作用机制。结果显示助阳通络方可降低造模大鼠乳腺组织中升高的E2、PRL的含量，升高造模大鼠乳腺组织中降低的P含量，与三苯氧胺作用类似。可使造模大鼠乳腺组织中ER、PR阳性表达受抑制，且作用与三苯氧胺类似。助阳通络方可以综合调整机体的内环境，标本兼治，对实验大鼠的乳腺增生病具有较好的治疗作用，为阐明温肾助阳、活血通络散结法治疗乳腺增生病的作用机制提供了实验依据。

2.2.2 中药复方治疗罗伦才等[18]探讨愈疡胶囊对乳腺增生病的治疗作用及其机理。通过实验发现愈疡胶囊能明显抑制和治疗大鼠的乳腺增生，其作用方式可能是通过调节大鼠体内的激素分泌水平，减弱雌激素和孕激素在乳腺的生物学效应，其作用机制可能是通过调节下丘脑原垂体原卵巢性腺轴的功能，改善机体内分泌功能，纠正异常激素水平使之恢复正常平衡而实现的。赵文静等[19]采用苯甲酸雌二醇腹腔注射复制乳腺增生模型，观察仙鹿消癖胶囊对乳腺增生大鼠血清E2、P含量的变化及乳腺组织ER蛋白表达。仙鹿消癖胶囊对乳腺增生小鼠雌孕激素水平、雌激素受体表达具有良性调节作用，提示该复方可能通过对雌激素信号转导通路产生影响，从而抑制雌激素的促乳腺增生效应而达到治疗乳腺增生病的目的。焦晨莉等[20]观察乳增胶囊对大鼠乳腺增生的影响。结果显示高中剂量组大鼠乳腺直径、平均腺泡数、腺泡的平均直径及腺腔内分泌物与模型对照组比较有明显改善。表明乳增胶囊对大鼠乳腺增生以及机体雌激素水平的改善作用显著，陈泳晖等[21]探讨乳康汤（党参、桂枝、青皮、三棱、茯苓、海藻、柴胡、川芎、莪术、乳香、皂角刺、郁金）对乳腺增生模型大鼠乳腺增生及血清性激素水平的影响。结果显示，乳康汤对大鼠乳头红肿或增生及乳腺导管和小叶上皮细胞异常增殖有一定的抑制作用；乳康汤能显著降低模型大鼠血清雌二醇（E2）、催乳素（Prl），升高孕酮（P）的含量。

2.2.3 中医外治法治疗王孟琳等[22]通过观测乳腺增生大鼠及针刺治疗后乳腺组织中P16蛋白表达的干预作用，探讨针刺对乳腺增生病的疗效与作用机理。研究显示针刺对P16表达有明显干预作用，可能与针刺能降低雌激素水平有关。针刺可对抗雌激素对乳腺管的刺激增生作用，促使病理性增生向正常组织转化；从而减弱雌激素在乳腺组织细胞上的生物学效应，阻止非典型增生，也防止乳腺增生组织恶变的倾向。对乳腺癌发生有预防作用。白东艳等[23]观察穴位敷贴疗法对实验性乳腺增生模型大鼠乳腺组织结构及相关脏器系数的影响。选择药物敷贴于关元、气海、阿是穴，既刺激穴位，疏通经络，可使特定药物在特定穴位上被吸收，二者相互激发、协同，作用叠加，产生整体效应，达到治疗目的。穴位敷贴组大鼠的脾脏、胸腺系数较模型组明显增加，可能是由于调整了紊乱的内分泌系统，使体内高含量的雌激素下降并趋于正常，解除了对淋巴组织的抑制作用。从而使细胞免疫功能提高。这也是中药针灸治疗乳腺增生病的多层次、多环节作用之一。张卫华等[24]研究具有行气活血，散结止痛，舒肝解郁，调节冲任作用。实验结果表明，该药可能与促进E2的降解和排泄，减少EZ对乳腺组织的刺激，使已增生的乳腺组织渐复有关。

3 问题与展望

中医认为，乳腺增生病多因情志不遂，肝郁气滞，脾损生痰，加之冲任失调，痰癖阻闭乳络所致，治疗主要有口服中药汤剂和中成药、外敷膏药、针刺等法。乳腺增生病的中医治疗已经取得很大的进展，为了进一步提高疗效，明确其发病机制，应重视对治疗乳腺增生病药物作用的基础研究。动物实验方面，还要努力研制既符合乳腺增生病模型、又符合中医症候的实验模型。采用病证结合的复合造模方式更适合中医中药的研究，是一种新的尝试。在造模中使用均匀设计方法对实验方案进行筛选和确定，规范动物模型研究，为建立乳腺增生病动物模型提供行之有效的方法。

［1］吴永刚，王树林，焦柏忠.中医药治疗乳腺增生症的实验与临床近况［J］.中国中医药信息杂志，2009，10（1）：16．

［2］李聪甫.中藏经校注［M］.北京：人民卫生出版社，1990：34.

［3］陈实功.外科正宗［M］.上海:上海科学技术出版社，1989：173.

［4］邱幼冬，黄祥武，常曦东，等．辨证治疗乳腺增生症43例临床观察［J］.湖北中医杂志，2010，32（10）：46．

［5］周莉娜．乳腺增生的中医药治疗进展［J］.中医药导报，2010，16（11）：112．

［6］赵敏霞．归脾汤加昧治疗心脾两虚型乳腺增生病63例［J］．陕西中医，2010，31（7）：781．

［7］石爱君．乳腺增生病的中医辨证治疗体会［J］．健康天地（学术版），2010，4（11）：82．

［8］李永刚.辨证治疗150例乳腺增生症的体会［J］.辽宁中医杂志，2011，38（7）：1386-1387.

［9］毕丽娟.从冲任论治乳腺增生病［J］.甘肃中医，2010，23（5）：30-31.

［1 0］冯晓岚，陈银环.女性乳腺增生症中医证型分析［J］.实用中医药杂志，2011，27（11）：526.

［1 1］杨志刚，王金萍，王文智，等.乳疾灵的主要药效学研究［J］.中药材，2000，23（4）：217-219.

［1 2］宋爱莉，叶林，孙贻安，等.抗增汤对肝郁脾虚型乳腺增生大鼠乳腺组织，Bc1-2，PCNA，VEGF，MVD表达的影响［J］.山东中医药大学学报，2003，27（5）：377-379.