王新玲 罗蕴之

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃内容物反流入食管，引起不适症状和(或)并发症的一种疾病［1］。典型和常见的反流症状为胃灼热和反流，其他少见或不典型的相关症状包括以下一种或多种，如上腹痛、胸痛、嗳气、腹胀、上腹不适、咽部异物感、吞咽痛、吞咽困难等，此外还有食管外症状，如慢性咳嗽、咽喉炎、哮喘等。

一、流行病学

一项汇集全球数据的关于GERD 的系统综述指出［2］，GERD 的患病率在1982 ～2005 年间有显著增加。另一项针对全球流行病学系统回顾分析估计［3-4］，GERD 患病率在北美是18.1% ～27.8%，欧洲8.8% ～25.9%，中东8.7% ～33.1%，澳大利亚11.6%，东亚42.5% ～7.8%。国内流行病学数据，北京和上海两地同时进行的人群调查结果显示GERD 的患病率为5.77%［5］;广东社区人群研究调查了3 338 人，发现每周有胃灼热症状的患病率为6.2%［6］。

同时，糖尿病患病率迅速增长，已成为全球发病率最高、对人类健康威胁最严重的疾病之一。有估计到2030 年，将有超过4.39 亿的成年人患糖尿病，较2010 年，患病率增加1.3%［7］。

一项截止于2013 年12 月31 日，纳入9 个研究，涉及9 067病例和81 968 例对照的荟萃分析认为，相比于对照组，糖尿病患者有更高的患GERD 风险［8］。Iyer 等［9］使用英国数据库对8 484 人进行以人群为基础的病例对照研究，发现2 型糖尿病患者患Barrett 食管比非2 型糖尿病的患者增加了49%。结论认为，2 型糖尿病是Barrett 食管的一个风险因素。Nishida 等［10］通过反流症状问卷调查研究，发现病程＜5 年的糖尿病患者，GERD 患病率比对照组高出2.4 倍，并发现合并三个主要的糖尿病并发症者(视网膜病变、神经病变、肾病)，反流症状更频繁。研究者认为，2 型糖尿病是GERD 症状的危险因素。研究还发现GERD 的患病率受口服降糖药、体质指数(BMI)、糖尿病病程和血糖控制情况影响。

Wang 等［11］的一项前瞻性调查问卷研究发现门诊就诊的2 型糖尿病患者出现GERD 症状比普通人群多25%，伴周围神经病变者尤甚。糖尿病患者的胃肠道症状(包括GERD)与血糖控制较差及合并糖尿病并发症有关。吞咽困难、癔球症和食管外症状等非典型反流症状在2 型糖尿病患者中更为突出。

一些研究认为糖尿病患者更容易患GERD，但这些患者的GERD 表现可能不典型［3，12］。

因此，临床医生在处理糖尿病患者的消化道症状时，应当考虑这两种疾病间的联系，关注急性和长期高血糖对神经功能和胃肠运动的影响。

向旭等［13］在一项纳入500 例2 型糖尿病患者的研究中发现，糖尿病并发GERD 患者的主要症状有:胃灼热53 例(74.6%)，反流38 例(53.5%)，胸骨后疼痛26 例(36.6%)，反酸66 例(93.0%)。该研究还得出糖尿病组GERD 发生率(14.2%)较非糖尿病组(7.0%)明显增高(P ＜0.05);糖尿病组中年龄＞65 岁组GERD 患病率最高(16.9%)，而45 岁以下年龄组患病率最低(7.4%);女性人群在糖尿病组中的GERD 阳性率(14.8%)，明显高于非糖尿病组(5.6%，P ＜0.05);糖尿病病程、糖尿病并发症与糖尿病并发GERD 相关(P ＜0.05)，吸烟、饮酒、BMI、空腹血糖与GERD 无明显相关性(P ＞0.05)。研究者认为可能是由于长期的高血糖导致自主神经功能紊乱、微循环障碍、胃肠激素分泌失调、继发感染等影响食管、胃平滑肌功能从而引起胃食管反流症。

二、发病机制

GERD 的发病机制为防御机制削弱和食管酸清除能力下降。GERD 的主要损伤因素为过多的胃内容物(主要是胃酸)反流入食管，引起食管黏膜损伤，胆汁和消化酶也可造成食管黏膜损伤［1］。糖尿病并发GERD 的发病机制尚不明确，很多研究者认为其与非糖尿病GERD 的临床特点及发病机制有所不同，可能与高血糖自主神经病变、微血管病变、胃肠激素紊乱、平滑肌变性及代谢异常等因素有关。了解这些有益于指导临床治疗糖尿病合并GERD。

(一)自主神经病变

GERD 的主要防御机制是食管下括约肌(lower esophageal sphincter，LES)。一过性食管下括约肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR)指非吞咽时的不恰当括约肌松弛，被认为是GERD 的一个重要原因。在高血糖、胃扩张和迷走神经紧张之间存在有复杂的联系，这可能会增加TLESR。高血糖导致TLESR 的机制尚不完善，有研究发现相对于血糖正常患者，高血糖与TLESR 的增加相关［14］。

韩露等［15］采用便携式食管24 h pH 动态监测仪，对34例2 型糖尿病患者进行食管昼夜食管24 h pH 动态监测，并与40 例正常人进行比较，结果发现糖尿病组白昼食管酸反流的6 项指标及计分均高于对照组，夜间部分酸反流指标高于对照组。结论认为糖尿病组胃、食管酸反流异常，与食管运动障碍和食管与胃之间的动力失调有关。

糖尿病自主神经病变可影响食管、胃蠕动功能，从而导致食管排空障碍及胃轻瘫，被认为是引起GERD 独立的危险因素。Wang 等［11］对150 例2 型糖尿病患者的胃食管反流相关症状进行了问卷调查。结果显示有神经病变的患者比无神经病变的患者胃食管反流症状发生率高;向旭等［13］在500 例糖尿病患者中进行反流性疾病问卷调查，发现GERD阳性患者比GERD 阴性患者有较长的病程(166.8 ±103.2 vs.105.84 ± 84.5)和发病率较高的并发症［视网膜病变(31.5% vs.18%);肾病(22.5% vs.12.6%);自主神经病变(27.1% vs.18.5%);周围神经病变(25.5% vs.16.0%)］。此外自主神经病变还可导致胃轻瘫从而引起胃排空不良，使近端胃扩张，引发TLESR，是反流形成的重要诱因之一。

继发于高血糖的动力改变还包括蠕动波持续时间延长和远端食管蠕动速度降低，LES 压力降低和胃内容物的排空延迟［16］。糖尿病患者运动功能障碍可能是由于肠道的毛细血管内皮细胞相邻的肌间神经丛的特异性损害［17］。

(二)胃肠激素

胃肠激素对食管运动有重要的调节作用。目前明确提高食管下括约肌压力的胃肠激素有胃泌素(gastrin，GAS)、胃动素(motilin，MTL);降低食管下括约肌压力的胃肠激素有血管活性肠肽(vasoactive imestinal polypeptide，VIP)、胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)、生长抑素(somatostatin，SS)、胰高血糖素(glucagon)。

1.GAS:由胃窦G 细胞分泌，主要生理作用是促进胃酸和胃蛋白酶原分泌，使胃窦和幽门括约肌收缩，延缓胃排空，促进胃运动和消化道上皮生长。此外，GAS 还调节LES 运动，可明显增加食管下括约肌压力，防止胃食管反流，促进食管平滑肌推进性蠕动。

刘云等［18］对26 例2 型糖尿病患者进行胃泌素测定，发现在糖尿病患者，血清胃泌素随血糖变化而变化，血糖越高，病程越长以及伴神经病变时，胃泌素水平升高显著。并且，在26 例2 型糖尿病患者中，相对于胃排空正常组，胃排空异常组胃泌素明显升高。

Borg 等［19］对90 例糖尿病伴胃肠动力障碍患者的研究发现，伴自主神经病变的患者的血浆胃泌素水平较无神经病变的患者显著升高，认为胃肠肽水平的变化可能先于神经病变，是糖尿病的胃肠并发症病理生理的一部分。有学者认为可能是由于GAS 的分泌主要受迷走神经控制，当糖尿病伴迷走神经病变时，这一抑制作用减弱，故可出现空腹及餐后的高胃泌素血症。

吴波等［20］对103 例糖尿病患者进行研究，发现糖尿病胃轻瘫组的血清胃泌素较单纯糖尿病组和单纯胃轻瘫组显著升高。认为高血糖使胃泌素水平升高引起胃、十二指肠不协调收缩或反馈性抑制，最终导致胃排空障碍。并且高胃泌素血症，使胃酸分泌增多，造成反流物对食管黏膜攻击作用增强。

2.MTL:由Mo 细胞分泌，分布于小肠，主要通过作用于平滑肌上的MTL 受体，导致平滑肌收缩，增加LESP。国内林琳等［21］研究发现，糖尿病鼠血浆MTL 异常升高;吴波等［22］研究显示，糖尿病胃肠病变患者血浆MTL 水平升高，且与糖尿病的病程呈正相关。这种结果似乎与糖尿病患者GERD 患病率高相矛盾，孔维等［23］分析可能与以下因素有关:(1)糖尿病植物神经病变，使得MTL 通过胆碱能神经引发胃肠运动受阻;(2)糖尿病患者MTL 活性下降，降低了对胃肠平滑肌的直接作用;(3)血糖升高，可能减少胃肠激素分泌的抑制，使MTL 升高;(4)由于糖尿病的病程长而导致的血管病变，胃肠道可能发生淤血、水肿，迷走神经张力升高，从而刺激胃动素的分泌。

3.血管活性肠肽(vasoactive imestinal polypeptide，VIP):VIP 是从小肠黏膜中提取的一种直链肽，主要存在于中枢神经和肠神经系统中。VIP 兼具激素、神经递质等作用，主要生理作用表现在:(1)激活腺苷酸环化酶(AC)，促进小肠分泌水和电解质，调节胰腺外分泌;(2)促进胰岛素和胰高血糖素分泌;(3)抑制胃酸分泌;(4)释放肝糖原;(5)舒血管，增加血流量，加强收缩力;(6)松弛胃肠道平滑肌和括约肌，松弛胆囊，抑制LES 张力等。VIP 作为一种调节LESP 的神经递质，随着其在血浆中的浓度升高，LESP 降低。有研究表明食管下括约肌的舒张是由迷走神经纤维末梢释放的VIP介导的［24］。林琳等［21］研究发现DM 大鼠血浆VIP 升高;王庆才等［25］研究发现，糖尿病患者血浆VIP 水平常升高，且与食管24 h pH 值评分呈正相关，在糖尿病食管病变中起着重要作用。向旭等［26］研究发现糖尿病并发GERD 的患者血浆VIP 水平明显高于健康组、单纯GERD 组和单纯糖尿病组，且与糖尿病的病程呈正相关。高VIP 水平对LES 的影响，使食管黏膜易于暴露于酸反流环境，可能与GERD 的发病有关，但诱导VIP 升高的始动因素尚不明确。

4.胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK):CCK 主要由十二指肠和空肠黏膜中I 细胞或CCK 细胞分泌，是一类分布广泛而且含量丰富的胃肠肽类激素。其主要生理作用是刺激胰液分泌和胆囊收缩、增强小肠和结肠的运动、抑制胃排空、促胰腺外分泌和收缩LES 等。

李佃贵等［27］发现糖尿病大鼠血浆和胃肠组织中胆囊收缩素含量增高。乙兵等［28］研究结果亦显示糖尿病大鼠血浆CCK 较正常对照组升高。CCK 对LES 的松弛作用可能与促进局部神经释放VIP 和NO 有关。

5.胰高血糖素:胰高血糖素是胰腺A 细胞分泌的一种29 氨基酸残基单链多肽，参与抑制胃、小肠、结肠蠕动及静息和胃泌素激发的LESP。2 型糖尿病早期胰高血糖素已有不适当的分泌增多［29］，刘云等［30］在2 型糖尿病患者中研究发现胃排空异常组胰高血糖素水平明显高于正常组。韩刚等［31］的研究结果显示，糖尿病自主神经病变时，胰高血糖素升高。胰高血糖素分泌异常不仅参与2 型糖尿病发病，而且作为胃动力的抑制性激素，使胃肠蠕动减弱，引起胃电节律紊乱，导致胃排空不良;此外，胰高血糖素还可使食管下括约肌压力降低，从而引起GERD。

(三)糖尿病药物

药物诱发或加重GERD 的作用机制分为两类:松弛食管下段括约肌和直接引起食管黏膜损伤。在糖尿病患者中，高血压和缺血性心脏病是常见的，CCB 和亚硝酸盐类药物降低食管下段括约肌的压力，抗血小板药物可能直接导致食管黏膜疾病［32］。然而，目前缺少对GERD 发病的影响数据。

Nishida 等［10］发现，在2 型糖尿病患者中用口服降糖药增加GERD 症状的风险。作者无法确定是哪一种特定的降糖药物导致GERD，因为许多患者同时口服多种降糖药。然而，研究发现，接受口服降糖药的受试者比单纯饮食治疗的2 型糖尿病患者出现GERD 症状的风险高2.2 倍。Horikawa等［33］研究结果显示，CCB 可能不会引起GERD;并且，吡格列酮与糖尿病患者GERD 无关。

与反流症状可能相关的口服降糖药包括GLP-1 受体激动剂、双胍类、一些磺脲类如格列本脲。口服降糖药与反流症状的潜在不利影响需要进一步研究［4］。

三、总结和展望

GERD 是糖尿病患者的常见并发症，并且糖尿病患者的GERD 症状可能比非糖尿病患者更不典型。糖尿病并发GERD 是多种因素共同作用的结果，当提高LESP 的胃肠激素的作用小于降低LESP 的胃肠激素的作用时，食管下括约肌松弛，导致GERD 的产生。

目前糖尿病合并GERD 的发病机制还不完全清楚，病理生理学机制包括但不限于:急性和长期高血糖的影响、神经病变、激素的变化、肥胖和糖尿病药物的使用。由于症状的不典型，以及多种因素的影响，使得糖尿病合并GERD 的诊断和治疗可能是一个挑战。食管测压以及食管24 h pH 值监测可能有助于这些患者的诊断。目前临床研究报告少，需对其进行更深入的研究。

1 林三仁，许国铭，胡品津，等.中国胃食管反流病共识意见［J］.胃肠病学2007，2(4):233-237.

2 El-Serag HB.Time trends of gastroesophageal reflux disease:A systematic review［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5(1):17-26.

3 El-Serag HB，Sweet S，Winchester CC，et al.Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease:A systematic review［J］.Gut，2014，63(6):871-880.

4 Bonatti H，Achem SR，Hinder RA.Impact of changing epidemiology of gastroesophageal reflux disease on its diagnosis and treatment［J］.J Gastrointest Surg，2008，12(2):373-381.

5 潘国宗，许国铭，郭慧平，等.北京上海胃食管反流症状的流行病学调查［J］.中华消化杂志，1999，19(4):223-226.

6 Chen M，Xiong L，Chen H，et al.Prevalence，risk factors and impact of gastroesophageal reflux disease Symptoms:a population-based study in South China［J］.Scand J Gastroenterol，2005，40(7):759-767.

7 Shaw JE，Sicree RA，Zimmet PZ.Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，87(1):4-14.

8 Sun XM，Tan JC，Zhu Y，et al.Association between diabetes mellitus and gastroesophageal reflux disease:A meta-analysis［J］.World J Gastroenterol，2015，21(10):3085-3092.

9 Iyer PG，Borah BJ，Heien HC，et al.Association of Barrett' s esophagus with type II diabetes mellitus:Results from a large population-based case-control study［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11(9):1108-1114.

10 Nishida T，Tsuji S，Tsujii M，et al.Gastroesophageal reflux disease related to diabetes:Analysis of 241 cases with type 2 diabetes mellitus［J］.J Gastroenterol Hepatol，2004，19(3):258-265.

11 Wang X，Pitchumoni CS，Chandrarana K，et al.Increased prevalence of symptoms of gastroesophageal reflux diseases in type 2 diabetics with neuropathy［J］.World J Gastroenterol，2008，14(5):709-712.

12 Vakil N.Disease definition，clinical manifestations，epidemiology and natural history of GERD［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24(6):759-764.

13 向旭，朱妍，朱海杭.糖尿病与胃食管反流病临床流行病学研究［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2014，23(3):292-295.

14 Zhang Q，Horowitz M，Rigda R，et al.Effect of hyperglycemia on triggering of transient lower esophageal sphincter relaxations［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2004，286(5):G797-803.

15 韩露，高萍，徐恩迪，等.糖尿病患者食管昼夜pH 动态监测及影响因素探讨［J］.天津医药，2000，28(9):515-517.

16 Rayner CK，Samsom M，Jones KL，et al.Relationships of upper gastrointestinal motor and sensory function with glycemic control［J］.Diabetes Care，2001，24(2):371-381.

17 Bódi N，Talapka P，Poles MZ，et al.Gut region-specific diabetic damage to the capillary endothelium adjacent to the myenteric plexus［J］.Microcirculation，2012，19(4):316-326.

18 刘云，缪珩.糖尿病患者26 例胃肠激素测定及其临床意义［J］.南京医科大学学报，2000，20(6):495-496.

19 Borg J，Melander O，Johansson L，et al.Gastroparesis is associated with oxytocin deficiency， oesophageal dysmotility with hyperCCKemia，and autonomic neuropathy with hypergastrinemia［J］.BMC Gastroenterol，2009，9:17.

20 吴波，杜强，郑长青，等.胃泌素和生长抑素在糖尿病胃轻瘫中作用的研究［J］.中国医科大学学报，2009，38(10):783-785.

21 林琳，计敏，赵志泉，等，四种胃肠激素在糖尿病胃动力障碍中的作用［J］.现代消化及介入诊疗，2003，8(2):74-77.

22 吴波，郑长青，林连捷，等.糖尿病性胃肠病变患者血浆P 物质和胃动素的水平及意义［J］.世界华人消化杂志，2003，11(3):367-368.

23 孔维，孙侃.胃肠激素与糖尿病结肠功能紊乱.世界华人消化杂志，2006，14(5):519-521.

24 Kassim SK，EI Touny M，EI Guinaidy M，et al.Serum nitrates and vasoaetive intestinal peptide in patients with gastroesophageal reflux disease［J］.Clin Biochem，2002，35(8):641-646.

25 王庆才，徐晓丽，李建，等.糖尿病患者食管pH 值与血清胃肠激素相关性研究［J］.泰山医学院学报，2011，32(11):815-818.

26 向旭，朱海杭.糖尿病并发胃食管反流病患者血浆P 物质和血管活性肠肽的水平及意义［J］.2014，34(4):267-270.

27 李佃贵，戎士玲，张江华，等.糖尿病大鼠胃肠功能障碍与胃动素、胆囊收缩素、生长激素相关性研究［J］.中国糖尿病杂志，2008，16(9):571-572.

28 乙兵，种新力.糖尿病大鼠胃肠功能障碍与胃动素、胆囊收缩素、生长激素相关性研究［J］.疾病监测与控制，2014，8(12):779-780.

29 田萌，武传龙，齐林，等.2 型糖尿病患者空腹胰高糖素水平和胰高糖素/胰岛素比值随病程的演变［J］.山东大学学报:医学版，2014，52(11):33-37.

30 刘云，孙岩，薛绮萍，等.糖尿病胃轻瘫的诊断及发病机制［J］.世界华人消化杂志，2007，15(3):290-293.

31 韩刚，李秀钧，田浩明，等.2 型糖尿病患者的胃动力学变化及相关因素探讨［J］.华西医科大学学报，2001，32(2):296-299.

32 Matsui H，Furukawa S，Onchi S.Diabetes mellitus and GERD［J］.Medicina，2005，42:96-99.

33 Horikawa A，Ishii-Nozawa R，Ohguro M，et al.Prevalence of GORD(gastro-oesophageal reflux disease)in Type 2 diabetes and a comparison of clinical profiles between diabetic patients with and without GORD［J］.Diabet Med，2009，26(3):228-233.