陈 峰 姜健飞 蒋 利

临床研究表明肿瘤患者中有高达30%的概率发生脑部转移，其中在原发性肺癌和乳腺癌患者中，脑转移的发生率更高［1］。临床文献报道小细胞肺癌(non -small -cell lung carcinoma，NSCLC)脑转移的发生率约为20%，而肺癌发生脑转移的概率约为35%［2］。纵然在接受放疗或化疗等保守疗法后，患者的中位生存时间(median survival time，MST)仍不多于半年［3］。然而治疗NSCLC 伴随脑转移的权威方案并未确定，所以研究一套具有显著疗效，能使患者生存时间延长，生存质量提高的治疗方案已显得急需而迫切。笔者收集并研究行外科治疗NSCLC 伴孤立性脑转移(solitary brain metastases，SBM)的52 例患者的临床资料，对其进行疗效和生存期的分析，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料:本研究为临床资料的回顾性观察研究。收集2008 年1 月～2014 年6 月笔者科室收治的NSCLC 伴随SBM 病例52 例，45 例为确诊NSCLC 时发现伴随SBM，7 例行NSCLC 切除术后复查时确诊伴随SBM，术后复查时间4 ～26个月，平均复查时间14.87 ±10.16 个月。所有患者年龄36 ～71 岁，平均年龄53.25 ±14.39 岁;其中女性14 例，患者年龄39 ～70 岁，平均年龄51.94 ±15.37 岁;男性38 例，患者年龄36 ～71 岁，平均年龄54.68 ±13.39 岁。术前患者均行三大常规检查、肺功能检查、核素骨扫描、支气管镜检查、腹部B 型超声、胸部及脑部CT 等检查进行术前评估，52 例患者均为单纯性脑转移不伴发其他组织和器官的转移，SBM 均行病理检查排除多发肿瘤可能，确诊为肺部NSCLC 转移。

2.治疗:确诊NSCLC 时发现伴随SBM 的患者切除颅内肿瘤转移灶，术后平均35.16 ±14.82 天行NSCLC 根治性切除术。7 例行NSCLC 切除术后复查时发现伴随SBM 的患者须先行PET-CT 检查及核素骨扫描，排除不伴发其他组织和器官的转移后，切除颅内转移灶。术中4 例左侧全肺叶切除，13例左侧肺上叶切除，8 例左侧肺下叶切除;2 例右侧全肺叶切除，16 例右侧肺上叶切除，9 例右侧肺下叶切除。术后52 例患者均行全脑放射疗法(whole brain radiation therapy，WBRT)，剂量一般为30 ～40Gy，放射治疗10 ～20 次。WBRT结束后有41 例患者行第3 代化疗药联合化疗，化疗方案为吉西他滨加铂类、长春瑞宾、紫杉醇的两药联合，进行3 ～6 个周期。

3.统计学方法:生存时间起点为颅内转移灶切除，终止于随访结束，在末次随访时仍存活的患者终止时间为末次随访时间(2014 年6 月)，用kaplan -meier 法计算患者生存率曲线。采用Log-rank test 对不同年龄、性别、肺叶切除大小、左右肺切除、肿瘤病理类型、肿瘤分期和脑肿瘤与肺肿瘤切除顺序相关的生存期进行比较，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.手术情况及病理报告:所有患者术中无重大意外，无修正术前诊断，无术后严重并发症发生，无住院治疗期间死亡患者。术后肿瘤组织病理报告示:鳞癌18 例，腺癌30 例，大细胞癌2 例，其他肿瘤类型2例;T1N0者12 例，T2N0者15 例，T3N0者4 例，T2N1者4 例，T1N2者9 例，T2N2者5 例，T1N2者3 例，详情见表1。典型患者术前X 线检查，CT 检查及病理报告详见图1。

表1 52 例患者术后NSCLC 病理报告结果

3.随访情况:所有患者得到9 ～61 个月随访，平均随访时间33.72 ±24.16 个月，此期共有23 例生存，19 例患者未发现肿瘤复发，4 例出现胸部肿瘤复发;共有29 例死亡，死亡病例中1 例死于急性心肌梗死，1 例死于因骨折住院引起的难治性肺部感染及多器官衰竭，剩余为肿瘤复发所导致。在有神经系统功能相关病变表现的40 例患者中，术后缓解者36 例(90.00%)。

2.生存分析:患者平均生存期28.61 ±4.17 个月(kaplan-meier 法)，中位生存期24 个月;1、2、3 年生存率分别为81.47%、40.73%、15.26%。纵隔淋巴结转移为N0和N1患者MST 为26 个月，纵隔淋巴结转移为N2患者MST 为15 个月，Log -rank test 表明N2患者低于N1和N0患者生存率(P =0.026);肿瘤类型为腺癌患者MST 为34 个月，非腺癌患者MST 为15 个月，Log-rank test 分析表明非腺癌患者短于腺癌患者生存率(P =0.002);其他多变量对生存率的影响差异无统计学意义(P ＞0.05，表2)。

图1 患者，男性，52 岁，手术前影像结果及术后病理报告

表2 52 例患者多变量对生存率影响的Log-rank test 分析结果(±s)

表2 52 例患者多变量对生存率影响的Log-rank test 分析结果(±s)

变量 χ2 P 0.363 0.790性别(男性，女性) 0.192 0.831肺部手术位置(左侧肺部，右侧肺部) 0.201 0.775手术方式(肺叶切除，全肺切除) 0.280 0.806肿瘤类型(腺癌，非腺癌) 11.068 0.002肿瘤N 分级(N0 和N1、N2) 7.101 0.026肿瘤T 分级(T0 和T1、T2) 0.544 0.459脑部与肺部肿瘤切除先后顺序(先脑部，先肺部)年龄(≥60 岁，＜60 岁)0.595 0.530

讨 论

因肺组织遍布丰富毛细血管及淋巴管，加之肺脏的呼吸运动、咳嗽、喷嚏等，反复的肺内压力变化导致肿瘤细胞的脱落和扩散，溢出肺组织的肿瘤细胞进入血管或淋巴管导致肿瘤的转移［4］;有文献称肺癌细胞对神经细胞及组织有一定的亲和性，另外脑组织中血管与椎静脉的交叉吻合较为丰富，很容易导致NSCLC 合并SBM，因NSCLC 合并SBM 属于肿瘤Ⅳ期，而患者预后一般不佳［5］。

传统内科保守治疗NSCLC 伴随SBM 具有很大的局限性，Girard 等［6］在临床研究中发现，内科保守治疗的NSCLC 患者2 年生存率仅有5%左右，而行外科手术治疗的NSCLC 患者2 年生存率已达到42%。而文献称对于NSCLC 伴随SBM 患者行肺部和颅内肿瘤切除术后MST 为28 个月，而姑息治疗的NSCLC伴随SBM 患者MST 仅为11 个月，而外科治疗生存率比行内科姑息治疗的患者高［7］。另有文献称NSCLC伴随SBM 患者为单纯性扩散，即除脑部扩散外无其他组织和器官的肿瘤细胞转移灶［8］。故外科治疗NSCLC 伴随SBM 具有大量的理论和临床研究支持。本研究的患者平均生存期为28.61 ±4.17 个月(kaplan-meier 法)，中位生存期为24 个月;1、2、3 年生存率分别为81.47%、40.73%、15.26%，也和上述研究结果相符。

本研究应用Log-rank test 分析单变量对患者生存率的影响的程度。数据表明患者肿瘤类型为腺癌且纵膈淋巴结扩散为N0及N1的情况下，其生存率有显著性提高，次结果与国外Bonnette 等［9］和Iwasaki等［10］的研究相符，Bonnette 等［9］通过对来自多中心的103 例NSCLC 伴随SBM 患者进行回顾性临床研究发现，通过影像学检查和纵膈镜观察淋巴结为N0的患者MST 是12.4 个月，1 年生存率为56%，5 年生存率为11%。Iwasaki 等［10］研究了70 例NSCLC 伴随SBM 患者后同样支持腺癌、N0和N1分期且癌胚抗原水平正常的患者外科治疗后生存率明显提高。

本研究52 例患者术后27 例因肿瘤复发而死亡，截止末次随访仍有4 例患者胸部肿瘤复发，共有31例(59.62%)为肿瘤复发，化疗药物无法透过血脑屏障，对脑部肿瘤转移灶效果并不显著，故对于合并颅内转移灶的NSCLC 患者不推荐［11，12］。而本研究中对于颅内转移灶采取WBRT，而WBRT 的对颅内肿瘤转移灶效果并不确定，有研究者认同NSCLC 伴随SBM 患者外科切除术后给予WBRT 能延长生命，而部分学者考虑到放射疗法抑制患者免疫，导致各种放疗不良反应，且对生存期的延长并不确切。有研究称WBRT 对于NSCLC 伴随SBM 患者外科切除术后是必须的，WBRT 可有效提高生存质量，显著提高生存期，MST 可达15 ～20 个月，肿瘤复发率也较常规降低［13，14］。而也 有 文 献 称WBRT 对 于NSCLC 伴 随SBM 患者外科切除术后对生存率的改善并不明确［15］。因为所有患者术后均行全脑放射疗法，故不能对其进行Log -rank test 分析其对生存率的影响，需日后加以研究。

综上所述，本研究行手术切除肺部肿瘤转移灶及单纯性颅内转移灶，术后给予合理化学疗法和全脑放射疗法，患者生存期延长，中位生存期为24 个月。其中非小细胞肺癌属腺癌、淋巴分级为N0及N1的患者疗效更佳。

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