徐 明，洪 菲(江苏省南通市第一人民医院，江苏南通226000)

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是世界范围内新生儿围生期死亡和后期神经发育异常的重要原因，其发病机制复杂，目前尚无特效治疗，其病程分为原发性细胞损伤，窒息复苏期间能量恢复阶段，迟发性细胞损伤阶段(继发性能量衰竭)，而最后一阶段始于生后6～8 h，可持续数周，表现为神经细胞坏死和凋亡［1］，也是最关键的环节。大量实验研究发现亚低温对缺氧缺血性脑损伤有脑保护作用［2］。Iwata等［3］对新生猪模型作的随机对照实验显示，潜伏期的长度与原发损伤的严重性相关，后者损伤程度越高，所带来的潜伏期就越短，继发能量衰竭就越严重，对皮层带来的伤害也越大，所以亚低温的治疗时间窗和治疗持续时间应根据原发损伤进行个体化估量，目前临床应用亚低温治疗多在生后6 h内，持续48 h或72 h，但最有效安全的治疗持续时间目前尚无定论。笔者对亚低温在新生儿HIE中治疗时间进行临床探讨，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2011年1—12月本院NICU收治的新生儿HIE 22例，入选标准:①生后6 h以内;②胎龄＞36周;③体质量＞2 500 g;④有宫内窘迫史或出生窒息史;⑤出生时Apgar评分1 min≤3分，5 min≤5分;⑥生后6 h内出现神经系统异常表现(如昏迷，肌张力异常，反射异常，惊厥，呼吸不规律等);⑦生后1 h后做振幅整合脑电图(aEEG)均有轻度或重度异常;⑧并排除颅内出血、各种先天畸形、遗传代谢病及失访等。病理诊断均符合 HIE诊断及分度诊断［4］。将22例HIE患儿随机分为传统组和对照组各11例。传统组男5例，女6例;体质量 2 523．4 ～3 981．9(3 240．5 ±210．1)g;胎龄36．1～39．6(37．4 ±2．6)周;轻度异常 aEEG 6例，重度异常aEEG 5例;Apgar评分1 min(2．4 ±0．3)分，5 min(3．9 ±0．6)分。观察组男7例，女4例;体质量2 479．3～4 001．6(3 301．4±291.2)g;胎龄 36．4 ～40．2(37．5 ±3．1)周;轻度异常 aEEG 5例，重度异常 aEEG 6例;Apgar评分 1 min(2．3±0．4)分，5 min(4．0±0．5)分。2组胎龄、体质量、男女构成比例、Apgar评分比较均无显著性差异意义(P均＞0．05)。

1.2 方法 2组均予常规治疗［5］，即维持足够通气与换气功能，维持周身各器官良好灌注，维持血糖在正常高值，控制惊厥，降低颅内压，消除脑干症状。所有对象生后1 h后均予aEEG监测。根据新生儿aEEG背景活动分3种［6］，①振幅正常:振幅波谱带上边界＞10μV，下边界＜5μV;②振幅轻度异常:波谱带上边界＞10μV，下边界≤5μV;③振幅重度异常:波谱带上边界＜10μV，下边界＜5μV，3种形式aEEG均可伴癫痫样活动，表现为振幅突然增高伴波普带变窄，随后短暂抑制，故根据背景活动及有无癫痫样活动，将aEEG结果分为3类:振幅正常为正常aEEG，振幅轻度异常及振幅正常伴癫痫样活动为轻度异常aEEG，其余均为重度异常aEEG。传统组在上述治疗的基础上6 h内加用选择行头部亚低温治疗，即患儿置于红外辐射台上，将特制冰帽置于头部，温度探头放置于鼻咽部，依据鼻咽部的温度冰帽温度可在5～20℃自动调节，鼻咽部温度维持在(34±0．5)℃，持续72 h，在治疗过程中监测体温、心率、呼吸、血压等，然后自然复温，在室温(22～27℃)，半暗安静环境中，6 h后温度为恢复到36℃以上者予远红外辐射复温，观察组与传统组的干预治疗基本相同，但观察组亚低温治疗终止时间不同，其终止指征如下:48 h内振幅整合脑电图无变化，或再次恶化后24 h，停止亚低温治疗。判断aEEG加重的指标:①出现振幅轻度异常伴癫痫样活动;②出现振幅重度异常;③出现振幅重度异常伴癫痫样活动。

1.3 观察指标 治疗中持续监护心率、呼吸、经皮氧饱和度、血压，及时发现心律失常、呼吸暂停。生后24 h、72 h、96 h采血检测电解质、肝功能、肾功能、CK－MB、D－二聚体、S－100B蛋白含量。2组生后28 d由经过训练不知道分组的主治医师进行新生儿神经行为测定(NBNA)，判断神经系统功能及估计预后情况。NBNA是由鲍秀兰等［7］制定的20项新生儿神经测查法，内容包括行为能力6项，被动肌张力4项，主动肌张力4项，原始反射3项和一般评价3项，每项评分有3个度(0，1，2分)，满分40分，≥35分为正常，＜35分为异常。

1.4 统计学方法 使用Stata 11．0版本软件对资料进行统计学处理，计量资料数据以±s表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组不同时间点心率、呼吸、血压、血生化、肝肾功能、CKMB、D－二聚体比较 2组治疗中呼吸、血压比较无显著性差异(P均＞0．05)，均未发生硬肿、呼吸暂停和心律失常。对照组于24 h、72 h、96 h心率减慢与传统组比较无显著性差异(P均＞0．05)，在96 h心率较传统组有所上升(P＜0．05)。但2组在生后24 h、72 h、96 h电解质、肝功能、肾功能、CK－MB、D －二聚体比较无显著性差异，见表1。

表1 2组不同时间点电解质、肝肾功能、CK－MB、D－二聚体比较(±s)

表1 2组不同时间点电解质、肝肾功能、CK－MB、D－二聚体比较(±s)

项目传统组24 h 72 h 96 h对照组24 h 72 h 96 h Na+/(mmol/L) 135．1 ±8．5 136．5 ±9．1 137．1 ±8．8 135．2 ±8．4 136．7 ±9．0 136．1 ±8．3 K+/(mmol/L) 4．2 ±0．3 4．1 ±0．4 4．3 ±0．3 4．2 ±0．2 4．3 ±0．3 4．2 ±0．4 ALT/(IU/L) 49．1 ±3．5 45．3 ±3．8 40．5 ±3．5 46．0 ±4．1 44．2 ±3．9 48．8 ±3．9 BUN/(mmol/L) 5．3 ±0．3 5．8 ±0．4 5．6 ±0．3 5．2 ±0．5 5．3 ±0．4 5．4 ±0．5 CK － MB/(IU/L) 85．2 ±7．5 75．6 ±5．2 65．9 ±6．1 72．4 ±6．3 80．6 ±5．4 78．3 ±6．0 D － 二聚体/(mg/L) 1．39 ±0．08 1．32 ±0．09 1．20 ±0．06 1．25 ±0．09 1．30 ±0．07 1．38 ±0．09

2.2 2组疗效比较 传统组和对照组的病死率分别为18%(2/11)和9%(1/11)，无显著性差异(P＞0．05)，共死亡 3例，原因以重度脑病和呼吸衰竭为主。传统组治疗时间为(72±0．4)h，明显高于对照组(58 ±0．5)h(P ＜0．05)，且对照组治疗前后 S－100B 蛋白含量下降幅度为(0．336±0．157)μg/L，高于传统组(0．215 ±0．108)μg/L，有显著性差异(P ＜0．05)。

2.3 2组生后28 d NBNA评分比较 2组轻度异常aEEG患儿NBNA评分明显高于重度异常aEEG(P＜0．05)，2组轻度异常aEEG患儿NBNA评分无显著性差异(P＞0．05)，但对照组中重度异常aEEG患儿NBNA评分高于传统组(P＜0．05)。

表2 2组生后28 d NBNA评分比较(±s，分)

表2 2组生后28 d NBNA评分比较(±s，分)

组别 n 轻度异常aEEG 重度异常aEEG P传统组11 35．46 ±2．12 30．61 ±2．56 ＜0．05对照组 11 35．99±2．34 32．10±2．83 ＜0．05 P ＞0．05 ＜0．05

3 讨 论

HIE是新生儿期的常见病，其发生机制复杂，国内外学者研究已证实其病理过程:①导致细胞毒性水肿和细胞死亡的原发性能量衰竭阶段，②窒息复苏期间能量恢复阶段，③导致线粒体功能障碍最终促发细胞凋亡的继发性能量衰竭阶段［1，8］。HIE在缺氧缺血后，发生继发性能量衰竭之前，存在短暂的脑能量恢复阶段(潜伏期)，在此阶段采用亚低温治疗有一定的神经保护作用［9］，实验证实亚低温能保护线粒体功能，降低脑代谢，抑制细胞毒性过程，改善脑血流，减轻或抑制HIE后的细胞凋亡［10－11］。研究证实，长期低温比短暂低温明显有效，亚低温持续时间与神经保护作用呈正相关，持续时间过短的低温仅仅是延迟了，而不是阻断了缺氧缺血后的神经元死亡，在缺氧缺血后6 h内开始亚低温并持续至迟发型能量损伤阶段的全过程，则具有有效且持久的神经保护作用。因此，亚低温治疗HIE应该持续48 h以上，但最有效安全的时间目前尚无定论［12］，目前临床使用较多的为治疗持续72 h。

本研究中2组治疗期间未出现硬肿、呼吸暂停和心律失常等，病死率比较无显著性差异，说明亚低温治疗新生儿无明显不良反应，亚低温治疗期间患儿心率均下降，但随温度恢复也逐渐恢复，血压、呼吸变化也无显著性差异，且治疗期间电解质、肝肾功能、CK－MB、D－二聚体无显著性差异，提示亚低温治疗对患儿内环境、心肝肾功能、凝血功能无明显影响。治疗前后观察组血清S－100B蛋白下降幅度大于治疗组，且治疗时间少于传统组(P＜0．05)，提示依据aEEG变化决定亚低温持续治疗时间是可行的，能更好地减少脑损害程度。

NBNA评分可用作脑损伤恢复情况的量化性评估指标，有助于早期判断预后，2组轻度异常aEEG患儿NBNA评分比较无显著性差异(P＞0．05)，但对照组中重度异常aEEG患儿NBNA评分高于传统组(P＜0．05)，提示依据aEEG变化决定亚低温持续治疗时间对重度aEEG患儿脑损害改善有更好的作用。

综上所述，依据aEEG变化决定头部亚低温治疗持续时间对于减轻脑损害，提高行为能力改善预后有更好的临床疗效，但本研究病例数太少，尚缺乏一定的代表性，还需要大样本进一步研究。

［1］庄德义，王瑞泉，邵肖梅，等．亚低温治疗新生儿HIE临床研究进展［J］．国际儿科学杂志，2006，33(3):213－214

［2］王德生，张守信．亚低温脑保护［M］．北京:科学出版社，2002:320－324

［3］Iwata O，Iwata S，John S，et al．The rapeutic time window”duration decreases with increasing severity of cerebral hypoxia-ischemia under normothemia and delayed hypothermia in newborn piglets［J］．Brain Res，2007，1154(18):173 －180

［4］中华医学会儿科学分会新生儿学组．新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准［J］．中华儿科杂志，2005，43(8):584

［5］Naqeeb NA，Edwards AD，Cowan FM，et al．Assessment of neonatal encephalopathy by amplitude integrated electroencephalography［J］．Pediatrics，1999，103(6):1263 －1271

［6］“九五”攻关项目HIE治疗协作组．新生儿缺氧缺血性脑病治疗方案(试行稿)［J］．中国实用儿科杂志，2000，15(6):381－382

［7］鲍秀兰，孙淑英．新生儿行为和0－3岁教育［M］．北京:中国商业出版社，2001:103－105

［8］邵肖梅．新生儿HIE的亚低温治疗［J］．中国实用儿科杂志，2006，21(9):647 －650

［9］吉玲，朱长连，程秀永，等．全身亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效分析［J］．中国实用儿科杂志，2007，22(8):609－611

［10］Colbourne F，Sutherland GR，Auer RN，et al．Electron microscopic evidence against apoptosis as the mechanism of neuronal death in global ischemia［J］．JNeurosci，1999，19(11):4200 － 4210

［11］邵肖梅，王来栓．温度对新生儿缺氧缺血性脑损伤的作用［J］．实用儿科临床杂志，2005，20(8):721－723

［12］郭惠梅，黄建萍．新生儿HIE亚低温疗法的研究进展［J］．医学综述，2009，15(19):2979 －2982