金钦阳++++苗文涛

[摘要] 目的 观察无血管活性药物支持下单独静脉快速推注胺碘酮对急性心肌梗死后兔模型血流动力学的影响。 方法 健康新西兰大白兔24只，随机分为4组，每组各6只。SG组：假手术后予静推5%葡萄糖液；SA组：假手术后予5 mg/kg胺碘酮静脉快速推注；AG组：发生急性心肌梗死后静推5%葡萄糖液；AA组：发生急性心肌梗死后予5 mg/kg胺碘酮静脉快速推注。记录推注药液后30 min各组的心率（HR）、平均动脉压（MAP）、左心室收缩压（LVSP）、左心室舒张末压（LVEDP）、左心室内压最大上升速率（+dp/dtmax）、左心室内压最大下降速率（-dp/dtmax）。 结果 与SG组比较，SA组兔子在推注胺碘酮后即刻出现MAP下降、伴随LVSP、HR、-dp/dtmax、+dp/dtmax下降，LVEDP升高，以推注后即刻至2 min最为显著，差异均有统计学意义（P < 0.05）；AA组在2 min时与AG组比较，MAP快速下降（36±4）%，HR减慢（14±1）%，LVSP下降（37±5）%，+dp/dtmax下降（49±4）%，-dp/dtmax下降（31±4）%，LVEDP升高（22±4）%，差异均有统计学意义（P < 0.05）；AA组MAP（2～10 min）、+dp/dtmax（4～30 min）、LVEDP（6～20 min）与SA组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。结论 无血管活性药物支持下，单独静脉快速推注胺碘酮后即刻出现显著的心血管负性抑制，以心肌收缩功能抑制为主；这种心肌收缩功能抑制在急性心肌梗死情况下更为显著。

[关键词] 胺碘酮；急性心肌梗死；血流动力学；兔

[中图分类号] R965 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）10（a）-0023-05

Hemodynamic influence of Amiodarone by bolus vein injection without vasoactive agent on rabbits model with acute myocardial infarction

JIN Qinyang1 MIAO Wentao2

1.Department of Cardiovascular Medicine， the People's Hospital of Zhejiang Province， Zhejiang Province， Hangzhou 310014， China； 2.Department of Cardiovascular Medicine， the Second Affiliated Hospital of He'nan University of Science and Technology， He'nan Province， Luoyang 471000， China

[Abstract] Objective To observe the influence of Amiodarone by bolus vein injection without vasoactive agent on rabbits model with acute myocardial infarction. Methods 24 New Zealand rabbits were divided into four groups， with 6 rabbits in each group. SG group： after sham-operation， given 5% glucose by vein injection； SA group： after sham-operation， given 5 mg/kg Amiodarone by bolus vein injection； AG group： after acute myocardial infarction （AMI） happened， given 5% glucose vein injection； AA group： after AMI happend， given 5 mg/kg amiodarone by bolus vein injection. The heart rate （HR）， mean arterial pressure （MAP）， left ventricular systolic pressure（LVSP）， ventricular end diastolic pressure （LVEDP）， left ventricular interior maximum pressure rise rate （+dp/dtmax） and left ventricular interior minimum pressure descend rate （-dp/dtmax） after the drug infusion were recorded. Results Compared with SG group， MAP of SA group showed descend immediately after given amiodarone， with LVSP， HR， -dp/dtmax， +dp/dtmax inducing， LVEDP rising， and between given Amiodarone instantly to 2 min they were the most significant， the differences were statistically significant （P < 0.05）. AA group were compared with AG group at 2 min， MAP induced immediately （36±4）%， HR slowerd （14±1）%， LVSP induced （37±5）%， +dp/dtmax induced （49±4）%， -dp/dtmax induced （31±4）%， LVEDP rose （22±4）%， the differences were statistically significant （P < 0.05）； MAP （2-10 min）， +dp/dtmax （4-30 min）， LVEDP （6-20 min） of AA group were compared with those of SA group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Without vasoactive agent Amiodarone by bolus vein injection may induce cardiovascular depression mainly characterized by immediate reductions in cardiac contractility， it showes significantly in condition of AMI.

[Key words] Amiodarone； Acute myocardial infarction； Hemodynamics； Rabbit

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是严重缺血引起的心肌不可逆坏死。临床上AMI后患者易伴发各种心律失常，其中室性心律失常发生率最高，也是导致猝死和危及患者生命的重要因素之一。胺碘酮（Amiodarone）是目前最常用的广谱抗心律失常药物，其静脉快速推注或者团注射被各指南推荐用于心肺复苏及治疗室性心律失常[1-2]。在临床实践中，致死性心律失常的急救及心肺复苏时静推胺碘酮常伴用血管活性药物，而有无伴用血管活性药物，其静脉注射后的心血管反应文献报道不一[3-6]。故本实验以AMI新西兰兔模型，观察无血管活性药物支持下单独静脉快速推注胺碘酮对血流动力学的影响。

1 材料与方法

1.1 动物准备

本实验在浙江中医药大学动物实验中心实验室进行。健康清洁级新西兰大白兔24只，体重1.6～2.3 kg，雌雄不限，由浙江中医药大学实验动物中心提供。动物购进后在SPF级动物房饲养1周，兔术前12 h禁食不禁水。以仰卧位将其固定在兔实验手术台。兔耳缘静脉予静脉留置针（24G*0.75苏州碧迪医疗器械有限公司），缓慢推注20%氨基甲酸乙酯（乌巴坦）5 mL/kg麻醉，酌情给予1/4首剂量维持。切开气管并插入气管导管接动物呼吸机（TOPO Dual Mode，Kent Scientific），呼吸频率为30次/min，潮气量为8 mL/kg。分离右侧颈总动脉，插入2.6F微测压管（FT316A Scisense Inc）测量左室压力；分离右侧股动脉，予预充5I U/kg肝素钠动脉留置导管（22G*1贝朗医疗有限公司），固定后接压力换能器并连接到RM6240BD型多道生物信号采集处理系统（成都仪器厂），监测心电图、心率（HR）、收缩压（SAP）、舒张压（DAP）及平均动脉压（MAP）、左心室收缩压（LVSP）、左心室舒张末压（LVEDP）、左心室内压最大上升速率（+dp/dtmax）、左心室内压最大下降率（-dp/dtmax）。

1.2 方法

1.2.1 分组 随机分为4组，每组各6只。假手术+葡萄糖组（SG组）：开胸后左前降支（LAD）冠脉穿线不结扎（假手术），1 h后予快速静推5%的葡萄糖液10 mL；假手术+胺碘酮组（SA组）：假手术1 h后予胺碘酮（可达龙注射液，盐酸胺碘酮150 mg/3 mL，杭州赛诺菲安万特民生制药公司）5 mg/kg 稀释至10 mL的5%葡萄糖液以快速静脉推注，推注时间<1 min；心肌梗死+葡萄糖组（AG组）：开胸结扎左前降支冠脉（LADCA）造成AMI模型后1 h快速静推5%的葡萄糖液10 mL；心肌梗死+胺碘酮组（AA组）：造成AMI模型后1 h予胺碘酮5 mg/kg稀释至10 mL的5%的葡萄糖液快速静脉推注。

1.2.2 AMI的模型建立 在家兔胸骨正中线往左0.3 cm、距剑突1 cm处由下往上用手术刀切开2 cm手术切口，依次为皮肤、皮下筋膜、肌肉、胸骨、壁层胸膜。以120 mm小三爪自动牵开器扩张胸骨术口。暴露心脏后，以小弯镊轻夹起心包并剪开，寻找左心耳，以小弯镊将左心耳边缘部轻提起，即可暴露LADCA的根部。以5-0带线缝合针穿过左前降支根部，结扎左前降支冠状动脉使家兔发生心肌梗死。SG组及SA组LADCA穿线不结扎。依次以缝合针缝合术口肌肉与皮肤。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 13.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新西兰兔AMI造模情况

LADCA结扎术后，心电图呈现动态变化过程，在结扎血管后的1 min，就可以发现ST段在Ⅱ、Ⅲ、aVF导联明显抬高伴T波高尖，Ⅰ、aVL导联则出现ST段下移伴T波倒置；这种变化在结扎LADCA后30 min左右最为明显，然后呈下降趋势；同一导联同时伴有QRS波振幅的减小。处死后尸检心脏标本，AG组及AA组新西兰兔心脏结扎的冠脉所支配的心肌颜色变得暗红、发黑，与非缺血的鲜红心肌分界清楚、对比明显；而SG组及SA组兔心脏标本整体呈现均匀的鲜红色。

2.2 各组血流动力学的变化情况

手术操作完成1 h后，各组的HR、MAP、LVSP、LVEDP、+dp/dtmax、-dp/dtmax基础值比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

与SG组比较，SA组在推注胺碘酮后即刻出现MAP显著下降伴随LVSP、HR、-dp/dtmax、+dp/dtmax下降，LVEDP升高，以推注后即刻至2 min最为明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。见图1～4。

与SG组同期比较，#P < 0.05；与AG组同期比较，▲P < 0.05；与SA组比较，○P < 0.05

图1 各组不同观察时间点平均动脉压的变化

与SG组同期比较，#P < 0.05；与AG组同期比较，▲P < 0.05

图2 各组不同观察时间点心率的变化

与SG组同期比较，#P < 0.05；与AG组同期比较，▲P < 0.05；与SA组同期比较，○P < 0.05

图3 各组不同观察时间点左心室内压最大上升速率

及最大下降速率的变化

与SG组同期比较，#P < 0.05；与AG组同期比较，▲P < 0.05；与SA组同期比较，○P < 0.05

图4 各组不同观察时间点左心室收缩压/舒张末压的变化

与AG组及SG组比较，AA组兔子亦在推注胺碘酮后即刻出现MAP下降，至2 min时下降（36±4）%（P < 0.01），差异有统计学意义（P < 0.05）；2～10 min时与SA组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；且其后观察时间内与SG组比较，差异仍有统计学意义（P < 0.05）。见图1。与AG及SG组比较，AA组兔子HR在2 min时下降（14±1）%，2 min及在此后观察窗内差异均有统计学意义（P < 0.05）。见图2。与SG组及AG组比较，AA组+dp/dtmax在2 min时下降（49±4）%，差异有统计学意义（P < 0.05），4 min及此后观察窗内与SG组、AG组及SA组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）；与SG组、AG组比较，AA组-dp/dtmax在推注后即刻至2 min下降（31±4）%，2 min及此后观察窗内差异均有统计学意义（P < 0.05）。见图3。与SG组及AG组比较，AA组LVSP在2 min时下降（37±5）%，此时持续至6 min差异均有统计学意义（P < 0.05）；与SG组及AG组比较，AA组LVEDP在2 min时升高（22±4）%，差异有统计学意义（P < 0.05），2～6 min时与AG组比较，差异有统计学意义（P < 0.05），6～20 min时与SA组比较，差异有统计学意义（P < 0.05），2～25 min时与SG组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见图4。

3 讨论

根据我国目前胺碘酮应用指南及美国心肺复苏指南[1-2]，静脉快速推注/团注射胺碘酮首选用于除颤无效的恶性心律失常及心肺复苏，推荐的使用方法为“初始静脉注射给药剂量为300 mg或5 mg/kg，稀释于20 mL的5%葡萄糖溶液中并快速注射。如果室颤持续存在，需考虑静脉途径追加150 mg或2.5 mg/kg。”各种快速的室性、室上性心律失常是AMI后常见的表现，也可以是AMI的首发症状[7]。对于这些心律失常，静脉使用胺碘酮是临床上基本的选择[2]。胺碘酮不仅有多种心肌离子通道阻滞作用，且具有扩张血管、减慢心率等作用，导致负性肌力、血管张力下降及抑制心电传导等。尤其在心肌缺血、梗死后的病理情况下，静脉应用胺碘酮可能导致较大心血管反应差异。

在本实验中，SA组动物在无血管活性药物支持下单独静脉快速推注胺碘酮可产生明显的心血管抑制，以推注后即刻至2 min作用最为显著，且心肌收缩功能有关指标±dp/dtmax、LVSP明显下降伴随LVEDP升高（P < 0.05），提示静推胺碘酮以抑制心肌收缩功能为主，从而出现心脏输出量下降伴心电活动抑制；而AA组动物在推注胺碘酮后即刻至2 min作用亦出现显著的心血管抑制，且与SA组比较，AA组MAP（2～10 min）、+dp/dtmax（4～30 min）、LVEDP（6～20 min），差异均有统计学意义（P < 0.05）。提示由于AMI，AA组动物心功能受损，静推胺碘酮后进一步加重了心功能抑制，以心肌收缩力指标下降为表现；与心电活动抑制相比，心肌收缩力存在更长时间抑制。这种差异考虑由于AMI后早期的病理生理变化左心功能损伤，表现为+dp/dtmax及-dp/dtmax下降伴LVEDP升高[8]。而AMI后无血管活性药物支持下静推胺碘酮无疑加重了这一病理生理变化。国外学者Paiva等[9]在犬室颤复苏的实验研究中对比单用胺碘酮及合用肾上腺素团注射对于血流动力学的影响，结果表明合用肾上腺素可获得类似单用肾上腺素的正性血流动力学改变，但单用胺碘酮显著减低冠脉灌注压（CPP），预后不佳。国内徐向钊等[10]研究心肌缺血再灌前后予不同浓度及方式微泵静脉注射胺碘酮对大鼠血流动力学的影响，结果证明胺碘酮能够增强心肌的收缩力，改善左室功能且减少心律失常的发生。但该实验为缺血前予胺碘酮预处理及之后持续微泵，探讨静脉微泵应用胺碘酮在麻醉手术时对缺血后血流动力学的改善情况，与临床实际应用有所不同。Lessa等[11]对比快速静推胺碘酮及利多卡因对开胸兔模型血流动力学的影响，结果表明快速静推胺碘酮及利多卡因均可产生以心肌收缩力下降为表现的显著心血管抑制。这些动物实验再次提示胺碘酮在不同病理条件下，有无血管活性药物支持，不同的剂量和输注方式可能会产生截然不同的效果。结合本研究，无血管活性药物支持下，新西兰兔予单独静脉快速推注胺碘酮后即刻出现显著的心血管负性抑制，以心肌收缩功能抑制为主要机制；而AMI后，这种心肌收缩功能抑制更是“雪上加霜”。提示临床上需谨慎选择胺碘酮的剂量和输注方式，尤其是心肌缺血的病理情况下；静推胺碘酮前需注意血管活性药物的应用，以正性肌力药物为优选，如肾上腺素；而非单纯血管收缩药物，如血管加压素；这也符合指南推荐的一线用药方案[1]。

临床文献报道的导致停止静脉注射胺碘酮治疗的最常见的不良反应有低血压、心脏停搏/心脏骤停/无脉性电活动、室速和心源性休克[12-13]；其他严重的不良反应包括充血性心力衰竭、肺病和肝功检测结果异常[13-15]、QT延长引起的尖端扭转型室性心动过速（少见）。结合本实验，由于胺碘酮本身的药理性质导致心肌收缩力及对心电活动抑制，从而导致了以上不良心血管反应的发生。还应当注意，现有的胺碘酮注射剂（例如可达龙）中的助溶剂苯甲醇具有血管活性，也是静脉应用胺碘酮产生血压下降的一重要原因，故2009年FDA新批准了不含助溶剂的预混胺碘酮注射剂（Nexterone），其被证明可显著减少低血压等不良反应[16]，提高静脉应用的安全性，但尚未在国内上市。

本实验初步阐明了无血管活性药物支持下，AMI后新西兰兔予单独静脉快速推注胺碘酮后可引起心肌收缩功能下降及急性心血管功能抑制，从而提示临床应用时需注意药物剂量、输注方式及血管活性药物的使用，从而提高用药安全性。此外，模拟AMI后室颤及心肺复苏时，无血管活性药物支持下应用胺碘酮后对血流动力学的影响仍需深入研究。

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（收稿日期：2014-03-10 本文编辑：苏 畅）