李俊峰，高金全，刘明江，刘 瑶，张亚西，王安伟

(1.四川省崇州市人民医院心血管内科，四川 崇州 611230;2.四川省医学科学院·四川省人民医院心内科，四川 成都 610072)

研究表明，高血压患者血压受昼夜节律的影响呈现出波动性，在夜间睡眠时降至最低，当晨起醒来后血压在数小时内迅速升高，即血压晨峰现象(morning blood pressure surge，MBPS)［1］，是心血管事件发生的独立危险因素［2］。MBPS与清晨清醒前后交感神经活性迅速增强，导致心率增加和血压迅速上升有关，而心率变异性(HRV)及QT离散度(QTd)是评估心脏自主神经功能的定量性无创指标，可以反映心脏血管交感和迷走神经张力的相对变化及其平衡状态，是临床上独立判断预后、预测死亡的危险因子［3］。本研究通过对常规降压治疗未达标的62例老年高血压病患者睡前给予厄贝沙坦治疗后HRV及QTd变化的分析，探讨时辰化给予厄贝沙坦有效控制老年高血压病患者MBPS后对降低心血管事件的可能机制及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据《中国高血压指南》2010版标准，选择2011年3月至2013年1月在崇州市人民医院门诊及住院治疗的老年高血压病患者，经24 h动态血压监测筛选出MBPS患者64例，高血压病程2～6年，收缩压(167.56± 22.58)mmHg，舒张压(60.32±6.91)mmHg，平素未正规服药及监测血压，排除继发性高血压、糖尿病、心脏瓣膜病、脑梗塞、心力衰竭、肝肾功能不全、病窦综合征、频发早搏、心房纤颤、严重肺部感染，脑血管意外及风湿免疫疾病。所有入选患者原服用的降压药种类包括:氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、贝那普利、依那普利、氢氯噻嗪等，所服降压药均不含α1受体阻滞剂、β受体阻滞剂。其中2例患者MBPS控制不达标者退出试验，其余62例患者血压及MBPS达到有效控制，其中男34例，女28例，年龄(65.6±5.7)岁。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者每日睡前加服厄贝沙坦(赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司)150 mg，原来使用ACEI者停用，治疗后4周后复查24 h动态血压检查。

1.2.2 动态血压监测 采用秦皇市康泰医学系统CMS06C动态血压监测仪。入选患者均于晨10点在左上臂佩带时间设置统一的动态血压监测仪，6:00～22:00每20 min监测血压1次，22:00～6:00每30 min监测血压1次，次晨10点结束。计算机自动分析有效记录＞85%的患者，并记录以下数据:①24 h平均收缩压(24 h SBP)、24 h平均舒张压(24 h DBP)及相应标准差;②白昼平均收缩压(d SBP)、白昼平均舒张压(d DBP)及相应标准差;③夜间平均收缩压(n SBP)、夜间平均舒张压(n DBP)及24 h血压昼夜节律情况。24 h血压均值＜130/80 mm-Hg、白昼血压均值＜135/85 mmHg、夜间血压均值＜125/75 mmHg者为血压正常。MBPS的定量标准:起床后2 h内收缩压的平均值与夜间睡眠时收缩压的最低值(即包括最低值在内1 h的平均值)之间的差值，超过35 mmHg 为异常［4］。

1.2.3 动态心电图监测 采用美国Grand Pacific公司生产的三通道动态心电图检查系统。所有患者行24 h动态心电图记录，然后由计算机自动进行HRV分析。包括以下5个时域指标:① 全部正常R-R间期的标准差(SDNN);②24 h内连续5 min节段平均正常R-R间期标准差(SDANN);③24 h内连续5 min节段正常R-R间期标准差的平均数(SDNNi);④连续正常R-R间期差的均方根(rMSSD);⑤两个相邻R-R间期标准差＞50 ms的心搏数占所分析信息间期内心搏数的百分比(PNN50)。2个频域指标:①低频(LF)，频段0.04～0.15 Hz;②高频(HF)，频段0.15～0.45 Hz。QTd分析:QTd=最大QT间期－最小QT间期，根据24 h动态心电图，记录测量最大QT间期和最小QT间期。治疗前及治疗6个月后分别测定患者QTd及HRV情况。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，治疗前后数据的比较用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后动态血压指标及MBPS的比较 治疗后 24hSBP、24hDBP、dSBP 、dDBP、nSBP、nDBP 及MBPS均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P＜ 0.05)，见表1。

表1 治疗前、后24 h动态血压检查指标及血压晨峰改善的比较 (mmHg)

2.2 治疗前后HRV及QTd的比较 治疗后的SDNN、rMSSD、PNN50、HF明显增加，而 LF 则明显降低，QTd较前明显下降，差异均有统计学意义(P＜ 0.05)，见表2。

表2 治疗前后24 h HRV及QTd分析

3 讨论

近年来随着对MBPS研究的深入，其与靶器官损害的危险性之间的关系越来越受重视。研究表明，MBPS与心源性猝死(SCD)、心肌梗死及不稳定心绞痛等心血管疾病突发事件的发生有密切关系，并且当血压晨峰幅度≥20 mmHg时，血压晨峰幅度每增加 l mmHg，心血管事件的发生率将增加3.3%［5］。MBPS机制主要是由于清醒和起床活动后交感神经系统迅速激活，血液中儿茶酚胺等物质水平迅速增高，肾素、血管紧张素活性增强，使心率加快，心搏量和心输出量增加，同时引起周围血管阻力迅速升高，加重了高血压患者阻力小动脉重构和血管收缩反应性［6］。因此，有效地控制血压变异性与遏制较大程度MBPS的发生，对降低心脑血管病的发生率和病死率有重要意义。

HRV反映了心脏血管交感和迷走神经张力的相对变化及其平衡状态，是临床上预测SCD的独立危险因素［3］。老年高血压患者在迷走神经活性降低的同时，伴有交感神经活性的相对增强［7］，具有MBPS的患者HRV明显偏低，且昼夜变化规律消失，导致交感、迷走神经功能平衡降低，自主神经功能紊乱，使心室肌细胞膜电位不稳定性增加而引发恶性心律失常事件［8］。本研究发现，通过对常规降压治疗未达标的老年MBPS患者睡前给予厄贝沙坦治疗有效控制MBPS后可显著改善患者的HRV，其机制可能是通过夜间高血药浓度降低夜间血压，特别是降低早晨收缩压/舒张压快速上升相并有效抑制次晨肾素－血管紧张素－醛固酮(RAS)系统系统和交感神经活性，从而达到控制夜间血压，减少血压波动以及降低血压晨峰程度，使24 h血压恢复正常节律的作用。此外，MBPS患者HRV明显下降的机制与清晨RAS系统激活，儿茶酚胺释放，迷走神经明显受损有关［8］，而厄贝沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂通过抑制肾素－血管紧张素系统活性，降低交感神经兴奋性和相对提高迷走神经张力，改善交感神经和迷走神经之间的失平衡，并使HRV改善。

作为预测室速与室颤的一个重要指标，QTd反映了心肌各部位复极的非同步性。高血压患者MBPS是促进心室重构形成左室肥厚的独立危险因素，且MBPS程度与左室肥厚呈正相关［9］。MBPS患者由于心腔结构的改变，出现左心室肥厚及左心室重量增加，心肌灌注相对下降，单位心肌细胞供氧不足，心肌能量代谢障碍以及交感神经张力增加激活了交感神经－儿茶酚胺神经内分泌轴和RAS等系统，引起内向离子流的增加或外向离子流的衰减，导致心肌细胞复极不一致，QTd延长，因此易出现恶性心律失常［10］。本研究发现厄贝沙坦可缩短MBPS患者QTd时间，其机制可能与有效控制MBPS，抑制交感神经－儿茶酚胺神经内分泌轴及RAS系统，改善心室重构及心肌电不稳定，降低心肌电复极离散度有关。

本研究依据时间治疗学特点，根据患者血压的昼夜节律特征，有目的地择时用药，使血浆和组织的药物浓度与24 h血压变化过程和症状的昼夜节律同步，以达到有效控制血压和维持正常血压节律，特别是夜间和晨峰高血压，起到防治心脑血管意外发生的作用［11，12］。研究结果表明，在原降压治疗方案不变的情况下，睡前联合口服厄贝沙坦，通过夜间高血药浓度降低夜间血压，抑制清晨RAS系统和交感神经活性，降低血压晨峰程度，维持正常血压节律，可以有效改善HRV及QTd，使患者可能从中获益，值得临床进一步研究和探讨。

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