吴旦平，商江峰

常熟市第一人民医院甲状腺乳腺外科，江苏 215500

多项研究发现，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号转导通路在乳腺癌组织中上调，在体外可促进乳腺癌细胞增殖和侵袭[1]，但其临床意义目前尚不明确。IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）是IGF-1的主要受体，与IGF-1结合后，可以延长IGF-1在血清内的半衰期[1]。本研究对比乳腺癌患者和健康对照血清IGF-1和IGFBP-3浓度的差异，并在乳腺癌患者中评价其临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2010年10月至2012年12月在我科接受根治性手术的一组乳腺癌患者外周血标本，共121例，均为女性患者。所有乳腺癌患者均经病理检查确诊。患者年龄29～71岁，中位年龄51岁。患者术前均未接受过抗肿瘤治疗（包括放疗、化疗、激素和靶向治疗等）。全部病例常规行乳腺钼靶照片、胸片、腹部及盆腔B超、血常规及血生化等检查，必要时做全身ECT，以排除远处转移。按照国际抗癌联盟（UICC）第7版TNM分期标准[2]：Ⅰ期16例，Ⅱ期71例，Ⅲ期34例。按照WHO乳腺肿瘤组织学类型分类标准：浸润性导管癌118例，浸润性小叶癌1例，黏液腺癌3例，导管内癌0例。手术切除标本接受雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）检测。同期，根据年龄匹配原则，随机收集在我院接受体检排除恶性肿瘤的健康女性的外周血标本作为对照，共50例，年龄36岁～62岁，中位年龄51.5岁。乳腺癌组和对照组平均年龄无显著差异（P=0.611）。本研究已经通过我院医学伦理委员会审查并备案。

1.2 血清样本制备、IGF-1/IGFBP-3浓度检测

使用BD真空管采集乳腺癌患者术前空腹外周静脉血或健康对照空腹外周静脉血3 ml，样品采集后3 000 rpm离心10 min，获取上层血清标本，置于-80℃深低温冰箱保存备用。检测当日，从深低温冰箱里取出样品置于4℃下缓慢解冻，取适量样品行酶联免疫吸附实验（ELISA）检测，IGF-1和IGFBP3检测试剂盒均购自美国R&D公司，货号分别为DG100和DGB300。检测方法及检测条件参考试剂盒说明书。

1.3 数据统计

采用SPSSfor Windows进行统计分析。分别使用t检验和卡方检验比较组间计量和计数资料的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌组与对照组间差异比较

如图1所示，乳腺癌组血清平均IGF-1浓度显著高于对照组（P＜0.001），血清平均IGF-1浓度分别为（223.1±118.0）pg/ml和（90.9±65.8）pg/ml。乳腺癌组血清平均IGFBP-3浓度亦显著高于对照组（P＜0.001），两组人群血清平均IGFBP-3浓度分别为（652.5±365.0）pg/ml和（397.7±285.6）pg/mL。

2.2 IGF-1/IGFBP-3与乳腺癌患者临床病理特征的关系

以乳腺癌患者IGF-1和IGFBP-3的浓度的中位数为界，将患者分为高、低浓度两组，研究两者浓度与临床病理特征的相关性。如表1所示，血清IGF-1和IGFBP-3浓度间呈显著正相关（P=0.003）。血清IGF-1和IGFBP-3浓度均与患者肿瘤最大径、TNM分期和淋巴结转移相关。血清IGF-1或IGFBP-3浓度较高的患者肿瘤较大，TNM分期较晚，淋巴结转移发生率较高。此外，IGFBP-3还与患者肿瘤组织ER表达相关，IGFBP-3高浓度的患者ER阳性率显著低于低浓度的患者（P=0.030）。

3 讨论

多项研究表明IGF-1信号转导通路可通过促进肿瘤细胞增殖、抑制其凋亡，从而促进肿瘤进展[1，3]。但这些发现多基于细胞实验或动物实验，IGF-1信号转导通路的临床意义目前尚不明确[4]。

图1 乳腺癌组血清平均IGF-1和IGFBP-3浓度均显著高于健康对照组Figure.1 The mean levels of serum IGF-1 and IGFBP-3 concentrations in the group of breast cancer arehigher than thosein control group

本研究中，我们发现乳腺癌患者血清IGF-1和IGFBP-3浓度均显著高于健康对照，与Morgillo等[5]的报道相一致。这提示IGF-1和IGFBP-3可能参与或乳腺癌细胞可表达IGF-1/IGFBP-3并外分泌至患者外周血中。IGF-1和IGFBP3的血清浓度呈显著正相关，提示肿瘤细胞在表达IGF-1的同时，其受体也协同高表达，从而使IGF-1在外周血中有更长的代谢半衰期[1]。

表1 乳腺癌患者血清IGF-1/IGFBP-1浓度与临床病理特征的关系Table 1 Relationships between serum IGF-1/IGFBP-1 concentrations and clinicopathological characteristicsin patientswith breast cancer

我们进一步研究了IGF-1/IGFBP-3浓度与乳腺癌患者临床病理特征的相关性，发现两者均与肿瘤直径、TNM分期和淋巴结转移相关。这提示，随着肿瘤进展，肿瘤细胞向外周血中分泌的IGF-1和IGFBP-3显著增加。基于此，我们推测检测IGF-1/IGFBP-3的血清浓度可能具备一定的预后价值。Mu等[6]回顾了一组研究乳腺癌组织IGF-1/IGFBP-3的表达与患者预后的关系的十余项研究，发现在这些研究中两者的表达与预后的关系并不一致。但多数研究支持乳腺癌组织IGF-1高表达与良好预后（包括总体生存期和无复发生存期）相关，而IGFBP-3的表达则与患者预后无关。在后续研究中，笔者拟对本组乳腺癌患者进一步术后随访，以评估IGF-1/IGFBP-3与根治性切除后肿瘤复发及患者生存期的关系。此外，除了诊断价值[7]，血清IGF-1/IGFBP-3浓度在治疗过程中的变化及其意义也值得探索[8]。有研究表明，尽管这两者浓度与乳腺癌患者的临床肿瘤分期无关，但血清IGFBP-3在化疗之后会出现显著下降，而化疗后IGFBP-3浓度下降幅度较大的患者预后不佳[9]。

综上所述，乳腺癌患者外周血血清IGF-1及IGFBP-3浓度显著高于健康对照，两者浓度与乳腺癌患者的肿瘤进展密切相关。IGF-1信号转导通路的预后价值及疗效预测价值值得进一步研究。

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