许啟伍

（铜陵市立医院神经内科，安徽 铜陵 244000）

目前进展性脑卒中的定义仍有争议，现国际普遍采用欧洲进展性卒中研究组（European Progressing Stroke Group，EPSS）的标准。阿司匹林用于急性脑梗死（ACI）的疗效已被证实。2010年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》推荐对于不符合溶栓且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林治疗［1］。但在临床工作中，经常遇到ACI患者在正规使用阿司匹林治疗后，病情仍逐渐加重，常造成严重而持久的神经功能损害，严重地影响预后，故进展性脑梗死的治疗在临床上仍是一大挑战性的任务。因此寻找有效的治疗方法尤为重要。本研究对使用阿司匹林后病情仍加重的急性进展性脑梗死（APCI）患者加用氯吡格雷治疗，取得一定疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选2008年1月至2013年 6月在铜陵市立医院神经内科诊治的75例APCI患者，男50例，女25 例，年龄 58～86 岁，平均（66.5±10.5）岁。 75 例患者按随机数字表法分为2组，治疗组 36例，对照组39例。2组患者的基线资料比较差异无统计学意义（均 P＞0.05），具有可比性，见表 1。

表1 2组患者的基线资料比较

入选标准:1）所有患者均符合2005年《中国脑血管病防治指南》［2］的诊断要点。2）所有患者均在确诊后（发病24 h内）立即口服阿司匹林300 mg，但仍出现脑梗死病情进展。3）APCI的诊断采用EPSS定义法［3］:即采用 SSS评分系统，在发病最初3 d内任何 2次连续评估，上运动、下肢运动、眼球运动、意识水平 4项中有任何1项 ＞2分的加重和 （或）语言功能项中有＞3分的加重。4）病情加重时，所有患者均复查头颅CT以排除脑梗死后出血性转化引起的病情加重。5）血小板计数、凝血酶时间、纤维蛋白原含量、活化部分凝血活酶时间均正常。6）患者及家属知情同意。

排除标准:1）因发热、感染、血压过低、电解质紊乱、深静脉血栓形成等原因引起病情加重者。2）合并严重心、肺、肝肾功能障碍者。3）有出血或出血倾向者。4）有明显脑水肿者。5）新近手术者。6）严重的高血压病者:收缩压＞185 mmHg和（或）舒张压＞110 mmHg。7）患者有心脑血管疾病史，本次卒中前已服用阿司匹林、氯吡格雷和（或）华法令者。

1.2 研究方法

2组患者均自确诊脑梗死时（发病24 h内）予以口服阿司匹林，但仍出现脑梗死病情进展。在发现病情加重时，治疗组在阿司匹林（意大利Bayer HealthCareManufacturingS.r.l公司生产，批号:bta6k95、bj0832f）基础上加用氯吡格雷（法国Sanofi Winthrop Industrie 公司生产，批号:1947、0911158、La68）口服治疗（首剂 150 mg·d－1，次日起 75 mg·d－1，共用 6 d）；对照组继予阿司匹林300 mg·d－1治疗。2组患者均使用依达拉奉、脑细胞保护及活血化瘀类中药等治疗。所有患者均口服阿托伐他汀40 mg·d－1。同时对2组患者的合并症和并发症给予相应处理。

自病情加重时起每6 h进行1次SSS评分，直至患者病情达高峰，此时的SSS分值定义为病情达高峰时的SSS评分，这一过程所持续的时间定义为病情进展持续时间。 此外，在入院初及发病后2周对每例患者进行SSS评分。治疗过程中密切观察有无出血事件。

1.3 统计学方法

应用SPSS11.5软件进行统计分析。计数资料比较采用χ2检验；计量资料以表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的病情进展情况

治疗组的病情加重程度较对照组显著减轻，病情进展持续时间亦较对照组显著缩短。病情进展达高峰时，治疗组的 SSS评分高于对照组，发病后 2周治疗组的SSS分值也高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。 见表 2。

表2 2组患者的病情进展情况比较

表2 2组患者的病情进展情况比较

组别 n 病情进展持续时间t/h 入院时SSS评分/分 病情达高峰时的SSS评分/分 发病后2周的SSS评分/分治疗组 36 46.2±16.5 27.5 ±3.3 24.0±4.8 25.6±4.5对照组 39 77.5±24.4 29.6 ±1.3 20.3±5.6 22.2±5.1 tP 6.26 1.78 3.03 3.13＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01

2.2 不良反应

治疗组中有1例78岁女性患者在使用阿司匹林联合氯吡格雷治疗后第 4天（当时该患者病情已停止进展）出现双下肢皮肤少量瘀点，立即复查血常规、凝血酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原含量、活化部分凝血活酶时间及肝肾功能，均未见异常，予以停用氯吡格雷并继续阿司匹林治疗，出院时患者的皮肤瘀点消退，神经系统病情平稳。除此例外，治疗组余35例均未出现不良反应。治疗组18例患者在使用阿司匹林联合氯吡格雷治疗后，复查血常规、凝血酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原含量、活化部分凝血活酶时间及肝肾功能，均未见异常。在联合治疗后的第 6—8天，治疗组31例患者行头颅MRI检查、6例行头部CT复查，均未见颅内出血。

3 讨论

进展性脑梗死临床常见，目前对于APCI的发病机制尚无定论，认为APCI为多种原因、多种病理机制所产生的一种临床表现。脑梗死后早期（＜72 h）神经功能损害的加重是由于梗死本身机制的作用，引起缺血半暗带进一步损伤的结果；而晚期病情进展则多由全身因素所致，如发热、感染、深静脉血栓形成等［4-5］。本研究所收集的病例均在发病后72 h内出现病情加重，且基本排除了由全身因素引起的病情加重之可能，故脑梗死进展的病因考虑多为脑血管病变本身所致。然而，由于对相关进展病因（如颅内动脉狭窄、不稳定斑块）的研究资料的缺乏，尚不能确定本组患者卒中进展的具体病因，为本研究缺陷。

对于APCI的治疗，各国的卒中指南均未给出明确的治疗方案。有文献［6-7］报道对伴有颈内动脉狭窄的APCI患者可急诊行颈动脉内膜切除术，但手术风险大，术后死亡率高。根据2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐，目前只有溶栓治疗、抗血小板治疗对脑梗死有肯定的疗效［1］。APCI受时间窗限制不能行溶栓治疗，故采用抗血小板聚集治疗是切实可行的方法。本研究所有患者均在发病后24 h内口服阿司匹林治疗，但仍出现病情加重。其中治疗组在阿司匹林基础上加用氯吡格雷治疗，结果发现治疗组的病情进展时间较对照组显著缩短，病情加重程度也较对照组轻，提示联合使用阿司匹林和氯吡格雷这两种抗血小板药物可治疗APCI。一个近期的多中心临床研究［8］发现，与单用阿司匹林相比，双重抗血小板治疗（阿司匹林联合氯吡格雷，共用7 d）能显著减少急性缺血性卒中患者颅内动脉中的微栓子信号，从而阻止近期复发。

脑梗死早期病情进展的原因是由于梗死本身机制的作用，导致脑血栓扩大，血小板活化是脑梗死发生发展的中心环节之一。国内外研究［9-10］表明，在脑梗死急性期血小板高度活化，使用抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷）能降低血小板活化程度。抗血小板药物目前使用最多的是阿司匹林，它能不可逆地抑制血小板环氧化酶，阻断血栓素A2的生成，从而抑制血小板聚集。氯吡格雷则主要通过选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体结合，进而阻断ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，最终抑制血小板聚集。与阿司匹林相比，氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用更明显。因此从机制上分析，两药合用可以弥补单用阿司匹林的不足，在脑梗死急性期加强抗血小板作用，支持本研究结果。

综上所述，对于正规使用阿司匹林治疗后仍有病情进展的ACI患者，可在阿司匹林基础上加用氯吡格雷。阿司匹林联合氯吡格雷治疗能在一定程度上阻断脑梗死的进展，防止病情进一步加重。但本研究也存在一定程度的局限性如样本量少、对病情的复发无追踪及急性缺血性脑梗死未经病因和发病机制的分型等。

［1］中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010［J］.中华神经科杂志，2010，43（2）:146－153.

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