易松

作者单位：336000 江西省，宜春市人民医院心血管内科

心绞痛患者PCI术前大剂量阿托伐他汀对围手术期心肌损伤的影响

易松

作者单位：336000 江西省，宜春市人民医院心血管内科

阿托伐他汀； 经皮冠状动脉介入治疗； 围手术期； 心肌梗死； 肌钙蛋白

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是所有采用经皮穿刺方法减轻冠状动脉狭窄的各种心导管技术的总称，早期PCI术主要是指经皮冠状动脉内血管成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）。自从1977年Gruzentig在瑞士完成世界上第一例PTCA后，心血管造影的临床应用日趋广泛，成为临床上判断冠状动脉病变部位和程度的“金标准”。

PTCA是一种采用经皮穿刺方法将球囊导管送入并扩张狭窄冠状动脉的导管技术，可减轻冠脉狭窄程度，消除心肌缺血。围手术期心肌梗死（peri-procedural myocardial infarction，PMI）常常是由于PTCA术中板块破裂，微小栓子随着血液流动到达冠脉远端的微循环，并且造成微小动脉的栓塞和局灶部位的心肌梗死[1]，从而导致心肌生化标记物升高。各个实验统计微栓塞的发生率大都在20%左右。临床上常用的标记物有肌钙蛋白（cTn）、肌酸激酶（CK-MB）等[2]。指南明确建议将PCI术后cTn或CK-MB升高超过正常高值的99百分位值作为围手术期心肌坏死的标志，而将大于正常高值3倍作为PMI的诊断标准，并强调定期监测PCI术后心肌酶的变化。在PCI术中，冠状动脉炎症反应、内皮功能受损及粥样斑块破裂后形成的微小血栓共同造成了冠状动脉微栓塞的形成，并且PMI一旦发生，无论冠脉内应用溶栓剂、硝酸甘油、钙离子拮抗剂、血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等措施均不能显著改善患者的近期和远期预后，包括术后恶性心律失常、无复流、收缩功能不全和慢性心衰[1，3]。

早在20世纪90年代就有临床医师发现，在成功进行PTCA术后有部分患者会出现心肌损伤标记物明显上升，包括肌钙蛋白 I（cTnI）、肌钙蛋白 T（cTnT）和心肌酶谱（CK、CK-MB），当时称之为经皮冠状动脉内血管成形术相关心肌损伤（PCI-related cardial injury）；并且在血管的远端使用滤过型远端血栓保护装置可以在微血管内发现血小板聚集，因此将造成心肌损伤的可能性均归结于冠脉斑块碎裂后的细小栓子造成心肌梗死[4,5]。随着病理生理研究的发展，单纯栓塞已经不能全部解释PMI形成的原因[6]。20世纪末，Herrmann[7]发现在PCI术前开始使用他汀类药物（其中47.9%的患者服用阿托伐他汀）进行治疗，并于术后6、12和24小时分别测量血液中CK和cTnT水平，发现他汀组较对照组CK和cTnT升高差异有统计学意义（20.9%比4.4%，22.4%比17.9%），并且发现术前服用他汀类药物是独立影响因子。后续研究发现他汀类药物具有独立于降脂效果之外的抗血小板、抗炎和改善内皮功能的作用，称之为多效作用（pleiotropic effects）[8,9]。

在2002年9月开始的首个关于PCI术前服用他汀的前瞻、随机、双盲和对照试验ARMYDA-1[10]，于2004年3月公布了试验结果。在两个试验中心符合各项标准的153例患者中，76名于PCI术前7日开始每日规律服用阿托伐他汀40 mg，并于术后8、24小时化验血液标本中的CKMB、肌钙蛋白I和肌红蛋白，各项指标他汀组上升百分比差异均有统计学意义（CK-MB为12%比35%，肌钙蛋白为20%比48%，肌红蛋白22%比51%）；并且多变量分析显示，术前阿托伐他汀的使用对于围手术期的心肌梗死是独立预测因子（OR=0.19），而β受体阻滞剂、Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂和ACEI治疗均不能降低风险。而在2005年开始的NaplesⅡ研究[11]发现，从未服用过他汀类药物的患者在PCI术前给予80 mg的负荷量阿托伐他汀，术后CK-MB升高3倍的比例明显下降（9.5%比15.8%），相应药物引起的并发症并没有显著增加，同时术后24小时内LDL-C并没有统计学意义的下降，表明负荷量阿托伐他汀的抗微栓塞作用是独立于降脂作用之外的。此外还发现阿托伐他汀带来的心脏保护效应在CRP基线水平较高的患者中更为显著。见图1。

图1 两组CK-MB值比较

目前相应的其他临床试验均是对以上两个试验的改良和进一步研究。近来Veselka等[12]发现，仅PCI术前2日每日给予负荷量阿托伐他汀80 mg，术后16小时和24小时CK-MB和cTnI升高与对照组比较差异无统计学意义，并且在预后方面也无区别。多变量分析表明，仅患者的年龄才是围手术期心肌梗死和预后的显著预测因子（OR=1.04，95%可信区间1.02～1.07，P＜0.01）。这个试验和以往临床医师预计的结论相悖，考虑可能是较少的样本量和炎症水平导致了该结果。因此，Veselka对试验的影响因素进行进一步分析，发现术中球囊扩张时间、术前C-反应蛋白水平和术后心肌损伤标记物的上升幅度呈正相关性[13]。

目前对于冠状动脉疾病普遍看法是慢性炎症的发展，那么对于PCI术中冠脉内血管，除了机械性物理因素对斑块碎裂导致微栓塞形成外，不能忽视的是炎症细胞活化和炎症因子释放导致冠脉微循环血管舒张受限、内皮功能失调，进而造成心肌缺血和坏死[14]。最早有研究发现，PMI后8小时微栓塞周围残存的心肌会以自分泌/旁分泌方式分泌TNF-α，并且TNF-α中和抗体可以明显减少心功能损伤；同时还发现，在正常的微循环中注射TNF-α可以导致同样的结果，证实了炎症细胞因子TNF-α直接参与心肌损伤过程，同时促进炎症因子IL-1α、IL-1β和IL-6的释放，加速心室纤维化和心肌细胞的凋亡，使心肌细胞坏死量几何级数上升[15-17]。因此，在后续的研究中都加入了关于炎症因子水平的研究。对ARMYDA-1进一步深入研究的ARMYDYCAMs试验表明，术前7日服用阿托伐他汀40 mg的患者，PCI术前血液中炎性因子细胞内细胞黏附分子-1（intracellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和 E-选择素（E-selectin）水平明显低于对照组[18]。同时已有研究表明，冠脉病变是血管内慢性炎症的进展所致，他汀的抗炎作用在疾病进展中可以发挥极大的作用[19]，他汀类药物大剂量使用的效果需要结合炎症因子水平。

以上试验均是针对从未服用过他汀类药物的患者，而对于近期规律服用他汀药物的患者，术前阿托伐他汀80 mg负荷量的使用是否可以让患者有进一步的获益在ARMYDA-RECAPTURE[20]试验中得到了证实。该试验入选了服用阿托伐他汀已经超过30天的稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者，随机分为两组。试验组于术前12小时和术前分别服用阿托伐他汀80 mg和40 mg，对照组术后心肌酶谱和肌钙蛋白升高比率均高于试验组（13%比24%，P=0.017；37%比49%，P=0.021）。更为重要的是多因素分析表明，负荷量阿托伐他汀的服用对于近期（30天）主要心血管事件（MACE）的发生是一个重要的预测因素，特别是非ST段抬高型心肌梗死患者，MACE发生率下降最为显著（82%）。复旦大学中山医院葛均波教授对截止于2009年8月6个RCT试验进行Met分析表明，PCI术前口服大剂量阿托伐他汀可以明显减少围手术期心肌梗死；并且在1个月的随访中发现，阿托伐他汀组2088例入选患者中死亡、非ST段抬高型心肌梗死和血运重建出现概率仅为8%，远远低于对照组的15.3%（OR=0.48，95%CI 0.36～0.64，P＜0.001）[21]。

对糖尿病患者的PCI介入预后研究发现，其效果均明显差于非糖尿病患者，患者高血糖、胰岛素抵抗等因素均增加了机体的炎症反应。Robertson等[22]发现，糖尿病患者PCI术前随机血糖水平控制不佳（＞200 mg/dl），对PCI术后CK的升高具有很大的影响，PMI的发生率21%比40%。但是围手术期患者血糖控制过于严格可能影响心脏能量代谢。目前尚无关于围手术期血糖控制水平的研究，但是服用他汀类药物改善胰岛素抵抗已经得到多个试验的证实[23,24]。在围手术期短暂使用负荷量的阿托伐他汀能否暂时改善糖类和脂类代谢紊乱从而降低机体炎症反应尚有待进一步研究。而对于同样影响患者预后的肾功能不全，Toso等[25]发现，肌酐清除率＜60 ml/ml的患者在PCI术前48小时口服阿托伐他汀80 mg，可以明显减少术后12小时和24小时CK-MB的升高（OR=0.39，95% 可信区间 0.16～0.96，P＜0.05）。多变量分析表明，术前服用负荷量阿托伐他汀是围手术期心肌梗死的独立预测因子。但是该试验并未发现造影剂肾病（CIN）发生率在两组中的差异。

此外，近年讨论较为热烈的是关于阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀是否会影响到同样经过肝脏CYP3A4代谢的氯吡格雷的抗血小板作用。早年Lau[26]研究发现，在患者同时服用氯吡格雷和阿托伐他汀后，血液中血小板的聚集率明显上升，并且随着阿托伐他汀口服剂量的增加，血小板的聚集率也呈线性上升。但是我们知道，血小板形成血栓的过程包括激活、黏附和聚集，不能单独以离体血液血小板的聚集率实验室指标来衡量血栓形成的可能性。这个问题将在后续的试验中证实[27,28]。

但是阿托伐他汀负荷量使用带来的好处不能忽视其副作用，也就是肝功能损伤和肌肉损伤，最严重的后果当然是急性肝衰竭和横纹肌溶解，特别是老年患者需要注意。大量临床试验显示，一过性转氨酶和肌酶升高在他汀类药物强化治疗（80 mg/d）的患者中检出率达到20%，如此高的检出率与转氨酶检查频繁和他汀类药物剂量使用较大有关，减量或者停药后可以很快恢复正常，并且发现大剂量他汀带来的益处明显大于暂时的无症状肌肉和肝脏损伤的害处[29]。同时，IDEAL试验[30]证实，给予65岁以上稳定型心绞痛患者阿托伐他汀80 mg长期服用，安全性相比辛伐他汀20 mg或者40 mg并无明显差别，老年人的负荷量他汀治疗并无明显禁忌。

围手术期微小心肌梗死和造影剂肾病在PCI术后长期的随访研究中往往伴随着较差的预后。他汀类药物已经证实可以明显降低冠心病患者心血管事件的发生，近年来的ARMYDA-1、ARMYDA-ACS证明术前大剂量服用阿托伐他汀可以明显改善预后，同时ARMYDA-3证实还能明显减少PCI术后房颤的发生率。但是尚无研究证实借助于PCI术前大剂量的阿托伐他汀使围手术期心肌损伤减少可以带来一定的中期或长期获益。在期待未来更强力度的研究回答这一问题的同时，目前仍可以应用他汀以减少围手术期心肌损伤带来短期的获益。拟行急诊PCI的患者应当入院前给予负荷量，后应长期继续应用。未服用他汀类药物的择期PCI患者在术前12小时和2小时应用他汀可以显著获益。这些循证证据表明，短期使用负荷量阿托伐他汀可以减少围手术期各种并发症的发生，其得益于他汀类药物的多效作用，其中最重要的也是目前研究的热点是抗炎和保护内皮。

虽然术前应用大剂量的他汀类药物已经证实安全有效，但是具体的服用时间和剂量并未给出标准。我国现阶段尚缺乏国内人群的研究数据，需要进一步研究明确目前国外研究中可带来临床获益的大剂量他汀是否可安全用于我国人群，并确定适用于我国的安全的强化他汀剂量。

［1］Heusch G，Schulz R，Haude M，et al.Coronary microembolization.Cardiovascular Diseases，2001，44：217-230.

［2］Lim CCS，van Gaal WJ，Testa L，et al.With the universal definition，measurement of creatine kinase-myocardial band rather than troponin allows more accurate diagnosis of periprocedural necrosis and infarction after coronary intervention.Journal of the American College of Cardiology，2011，57：653-661.

［3］He K.Mechanisms of heart failure with well preserved ejection fraction in dogs following limited coronary microembolization.Cardiovascular Research，2004，64：72-83.

［4］Genser N，Johannes Malr J，Talasz H，et al.Cardiac troponin I to diagnose percutaneous transluminal coronary angioplasty-related myocardial injury.Clinica Chimica Acta，1997，265：207-217.

［5］Shyu KG，Kuan PL，Cheng JJ，et al.Cardiac troponin T，creatine kinase，and its isoform release after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty with or without stenting.Am Heart J，1998，135：862-867.

［6］Saadeddin SM，Habbab MA，Sobki SH，et al.Detection of minor myocardial injury after successful percutaneous transluminal coronaryangioplastywith orwithoutstenting.Med SciMonit，2000，6：708-712.

［7］Herrmann J.Preprocedural statin medication reduces the extent of periprocedural Non-Q-Wave myocardial infarction.Circulation，2002，106：2180-2183.

［8］Nusca A，Melfi R，Patti G，et al.Statin loading before percutaneous coronary intervention proposed mechanisms and applications.Future Medicine Ltd，2001，6：579-589.

［9］Pasterkamp G，Lammeren GWV.Pleiotropic effects of statins in atherosclerotic disease.Cardiovasc Ther，2010，8：1235-1237.

［10］ Pasceri V.Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention：results from the ARMYDA（atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty）Study.Circulation，2004，110：674-678.

［11］Briguori C，Visconti G，Focaccio A，et al.Novel approaches for preventing or limiting events（Naples）Ⅱ trialImpact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction.Journal of theAmerican College ofCardiology，2009，54：2157-2163.

［12］Veselka J，Zemánek D，Hájek P，et al.Effect of two-day atorvastatin pretreatment on the incidence of periprocedural myocardial infarction following elective percutaneous coronary intervention：A single-center,prospective,and randomized study.The American Journal of Cardiology，2009，104：630-633.

［13］Veselka J，Hájek P，Maly M， et al.Predictors of coronary intervention-related myocardialinfarction in stable angina patients pre-treated with statins.Archives of Medical Science，2011，1：67-72.

［14］李呐，刘靖，赵统兵，等.他汀类药物对冠状动脉血管炎症患者血C-反应蛋白及白细胞介素-6的作用.中国心血管病研究，2004，2：449.

［15］Kong SS，Liu JJ，Hwang TZ， et al．Roles of TNF-α and its receptors in the beneficial effects of vagal stimulation after myocardial infarction in rats．Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology，2011，38：300-306．

［16］Turner N，MughalR，Warburton P， et al．Mechanism of TNFα-induced IL-1α，IL-1β and IL-6 expression in human cardiac fibroblasts：effects of statins and thiazolidinediones．Cardiovascular Research，2007，76：81-90．

［17］Araújo FA，Rocha MA，Mendes JB，et al．Atorvastatin inhibits inflammatory angiogenesis in mice through down regulation of VEGF，TNF-α and TGF-β1．Biomedicine&Pharmacotherapy，2010，64：29-34．

［18］Patti G，Chello M，Pasceri V，et al．Protection from procedural myocardial Injury by atorvastatin is associated with lower levels of adhesion molecules after percutaneous coronary intervention results from the ARMYDA-CAMs（atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty-cell adhesion molecules）substudy．Journalofthe American College ofCardiology，2006，48：1560-1566．

［19］邓昌明，黄晶，刘地川，等．血清C-反应蛋白与冠状动脉病变．中国心血管病研究，2004，2：36．

［20］Di Sciascio G，Patti G，Pasceri V，et al．Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention results of the ARMYDA-RECAPTURE（atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty） randomized trial．Journal of the American College of Cardiology，2009，54：558-565．

［21］Zhang F，Dong L，Ge J．Effect of statins pretreatment on periprocedural myocardial infarction in patients undergoing percutaneous coronary intervention：A meta-analysis．Annals of Medicine，2010，48：171-177．

［22］Robertson BJ，Gascho JA，Patti G，et al．Blood glucose level predicts severity of renal and myocardial injury in diabetic patients undergoing coronary interventions．Angiography&Interventional Cardiology2004，49A：1048-1062．

［23］Frost RJA，Otto C，Geiss HC，et al．Effects of atorvastatin versus fenofibrate on lipoprotein profiles，low-density lipoprotein subfraction distribution，and hemorheologic parameters in type 2 diabetes mellitus with mixed hyperlipoproteinemia．The American Journal of Cardiology，2001，87：44-48．

［24］Hogue J，Lamarche B，Tremblay AJ，et al．Differential effect of atorvastatin and fenofibrate on plasma oxidized low-density lipoprotein,inflammation markers,and cell adhesion molecules in patients with type 2 diabetes mellitus．Metabolism，2008，57：380-386．

［25］Toso A，Leoncini M，Maioli M，et al．Short-term high-dose atorvastatin for periprocedural myocardial infarction prevention in patients with renal dysfunction．J Cardiovasc Med，2011，12：318-321．

［26］Lau WC．Atorvastatin Reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation：a new drug-drug interaction．Circulation，2002，107：32-37．

［27］Steinhubl SR．Statins do not affect platelet inhibition with clopidogrel during coronary stenting．Atherosclerosis，2001，159：239-241．

［28］Mitsios JV．Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency of clopidogrel when it is administered concomitantly for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes． Circulation，2004，109：1335-1338．

［29］Newman C，Tsai J，Szarek M，et al．Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14 236 patients．The American Journal of Cardiology，2006，97：61-67．

［30］Tikkanen MJ，Holme I,Cater NB，et al．Comparison of efficacy and safety of atorvastatin（80 mg）to simvastatin（20 to 40 mg）in patients aged ＜65 versus≥65 years with coronary heart disease（from the incremental decrease through aggressive lipid lowering ［IDEAL］ study）．The American Journal of Cardiology，2009，103：577-582．

Effect of preloading atorvastatin therapy on peri-procedural myocardial infarction among angina pectoris patients undergoing percutaneous coronary intervention

Atorvastatin； Percutaneous coronary intervention； Peri-operative period； Myocardial infarction；Troponin

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．01．023

R542.2+2

A

1672-5301(2014)01-0074－04

2013-08-20）