韩艳 高传玉 程兆云 王宪沛 杨朝宽

ApoB/A1比值与支架内再狭窄相关性研究

韩艳 高传玉 程兆云 王宪沛 杨朝宽

目的研究ApoB/A1比值与冠状动脉支架内再狭窄发生率的相关性。方法选取182例行冠状动脉支架置入术并于48～52周后复查冠状动脉造影患者，分别于支架置入术前及1年后复查时检测TC、LDL、HDL、TG、LP（a）、LDL/HDL、ApoB、ApoA1、ApoB/A1 比值，并进行比较分析，统计介入治疗所在冠脉病变的最小管腔内径、参考血管内径、管腔狭窄率、管腔病变长度和管腔病变内径。结果①1年后随访时支架内再狭窄组的 ApoB/A1比值和 ApoB 水平显著高于无狭窄组［（0.87±0.25）比（0.75±0.23），P＜0.01，（0.85±0.24）g/L 比（0.77±0.24）g/L，P＜0.05）］。②高水平 ApoB/A1组（ApoB/A1＞1）支架内再狭窄的发生率（67.7%）显著高于中等水平（1.0＞ApoB/A1＞0.7）及低水平（ApoB/A1＜0.7）ApoB/A1组支架内再狭窄发生率（P＜0.05），其中中等水平组支架内再狭窄发生率为32.7%，低水平组的发生率为11.1%。③多因素回归分析显示，冠心病患者支架置入术后1年随访时高水平ApoB/A1是支架内再狭窄发生的独立危险因素（P＜0.01，风险比2.40，95%可信区间2.206～3.078）。结论高水平ApoB/A1比值是冠状动脉支架内再狭窄发生的独立危险因素。

ApoB/A1比值； 支架内再狭窄； 经皮冠状动脉介入术； 他汀治疗

尽管支架置入术与球囊扩张成形术相比已经显著降低了冠状动脉再狭窄的发生率，但是支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）依然是一个很严重的问题。目前研究表明，新生内膜在支架内再狭窄的发生中起着重要的作用，而新生内膜的发生主要和血管内皮损伤、血管内炎症反应及血脂异常代谢密切相关[1]。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被认为是冠状动脉粥样硬化发生的始动血脂危险因素，但不能全面反映体内血脂代谢状态。近几年血脂研究热点指向了载脂蛋白（Apolipoprotein，Apo），主要包括ApoB、ApoA1。ApoB的主要作用是促使脂蛋白向血管壁转运，一分子的致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒中包含一分子的ApoB，所以总的ApoB就代表了致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒数目。ApoA1的主要作用是从外周细胞中摄取多余的胆固醇然后通过HDL颗粒将其运输到肝脏，ApoA1代表了抗动脉粥样硬化脂蛋白颗粒数目。因此，ApoB/A1比值是反映体内胆固醇转运平衡的一个最简单的形式。ApoB/A1比值越大，说明有更多的胆固醇存在于血液循环中，就更容易沉积在血管壁中，进而促发动脉粥样硬化的发生和心血管事件的发生。先前的研究已经表明，ApoB/A1是致命性心肌梗死、再次心肌梗死、心肌梗死后并发症、颈动脉粥样硬化进展及健康人冠状动脉狭窄进展的一个强烈危险因素，且要强于任何血脂、脂蛋白及血脂比值[2-5]。新近研究表明，ApoB/A1比值与血管内皮损伤、血管内炎症反应密切相关[6,7]，而二者是支架内再狭窄发生的重要危险因素。那么ApoB/A1比值与冠脉支架内再狭窄的发生有无关联呢？术后1年的ApoB/A1比值能否预测支架内再狭窄的发生呢？目前国内外尚无此方面研究。本研究的目的就是研究ApoB/A1比值、血脂水平及血脂比值与支架内再狭窄的相关性，继而评估ApoB/A1比值可否作为预测冠心病PCI术后患者支架内再狭窄的一个强危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 从2008年6月至2010年3月连续在河南省人民医院心内科就诊并成功完成支架置入术的658例冠心病患者中，选择于48～52周后因胸部不适而复查冠状动脉造影的182例患者。182例患者均符合以下几个标准：年龄＜80岁；无抗血小板药物的口服禁忌证；无急性或慢性炎症疾病、肝功能损害、肾功能不全、甲状腺疾病；近期无口服激素史；无严重恶病质状态。所有患者均服用双重抗血小板药物（阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d）12个月。

1.2 PCI手术 全部患者于PCI手术前嚼服阿司匹林300 mg，口服氯吡格雷300 mg，静脉注射肝素100 IU/kg。支架置入术后用QCA观察任意狭窄段的血管狭窄率＜30%，且梗死区域开通后血流可达到3级视为手术成功。QCA由一位经验丰富的介入医生用无线系统操作（medias medical imaging system，nuenen，the netherlands，CMS）。基线和随访时的冠状动脉造影在同一个视野中进行评估。将随访冠状动脉造影时管腔狭窄率达到50%定义为支架内再狭窄。在能观察到血管病变最严重节段的视野中测量治疗冠脉节段的最小管腔内径、参考血管内径、管腔狭窄率及管腔病变长度。

1.3 血脂、脂蛋白及载脂蛋白生化参数分析 血清血脂浓度测定：入院后于PCI术前及复查冠状动脉造影的前一天采集空腹12 h以上静脉血4 ml，使用日本OLMPUS AU5400全自动生化分析仪，检查前24 h禁酒和高脂膳食。血清TG、TC及HDL-C用过氧化酶法检测，LDL-C用Friedewald公式计算，ApoA1、ApoB用免疫透射比浊法测定，然后计算apoB/A1比值、LDL-C/HDL-C比值和TC/HD。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0软件包分析数据。参数结果用±s表示，对正态分布连续变量用t检验，率的比较用χ2检验，多组之间比较用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征 在182例行支架置入术的冠心病患者中，有51例患者1年后复查时发生了支架内再狭窄（28%）。非参数分析显示，支架内再狭窄组与无狭窄组相比，患者的年龄、性别、吸烟、体重指数、高血压比例、糖尿病比例、药物涂层支架使用比例及口服药使用（如口服硝酸酯类、ACEI类、钙离子拮抗剂及β受体阻断剂）无明显差异。所有患者均口服抗血小板药物（阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d）及他汀类降脂药物1年。

2.2 造影特征 非参数分析显示，两组的病变范围及冠脉病变范围无显著差异。定量冠脉造影数据分析显示，支架内再狭窄组的平均参考管腔内径小于无狭窄组［（2.92±0.30）mm 比（3.20±0.44）mm，P＜0.01］，病变长度显著长于无狭窄组［（14.2±5.3）mm比（11.6±4.9）mm，P＜0.01］。支架置入术前两组间的最小管腔内径和管腔狭窄率差异无统计学意义。支架内再狭窄组患者置入支架的直径小于无狭窄组［（2.90±0.20）mm 比（3.24±0.32）mm，P＜0.01］，置入支架的长度长于无狭窄组［（18.90±5.58）mm比（16.90±4.00）mm，P＜0.01］。见表 1。

2.3 血脂浓度、血脂比值、载脂蛋白及载脂蛋白比值和支架内再狭窄的相关性分析 支架置入术前，两组的 TC、LDL、HDL、TG、LP（a）、LDL/HDL、ApoB、ApoA1、ApoB/A1比值差异无统计学意义；支架置入术后1年随访时，支架内再狭窄组的ApoB、ApoB/A1显著高于无狭窄组［（0.85±0.24）g/L 比（0.77±0.24）g/L，P＜0.01，0.87±0.25 比 0.75±0.23，P＜0.01］，其他血脂指标两组间差异无统计学意义。见表2。

2.4 支架内再狭窄率和ApoB/A1比值的相关性分析 AMORIS[8]和INHEART[9]研究均推荐将ApoB/A1＞0．7作为冠心病发生的一个危险因素。研究表明，当ApoB/A1＞0．7时，发生冠心病的风险将提高2 倍。Wallenfeldt等[10]研究发现，当 ApoB/A1＞1 时，冠心病进展将大大加快，是冠心病发生发展的一个高危险指标。本研究根据患者随访时的ApoB/A1值将冠心病患者分为3组：低危组（ApoB/A1＜0．7）、中危组（0．7＞ApoB/A1＞1） 和高危组（ApoB/A1＞1），比较三组患者的支架内再狭窄率。三组相比，高危组的支架内再狭窄率（67．7%）显著高于其余两组（低危组的支架内再狭窄率为11．1%，中危组为32．7%）。随访时高危组的最小管腔内径显著小于其余两组。见表3。

表1 支架内再狭窄组与无架内再狭窄组QCA及冠状动脉造影结果［±s，例数及百分率（%）］

表1 支架内再狭窄组与无架内再狭窄组QCA及冠状动脉造影结果［±s，例数及百分率（%）］

注：与支架内再狭窄组比较，aP＜0.05，bP＜0.01

组别 例数 冠状动脉病变支数置入支架长度（m m）支架内再狭窄组 51 1.46±0.57 50/68/20 3.20±0.44 3.24±0.32 11.5±5.0 16.9±4.5无支架内再狭窄组 131 1.53±0.52 19/27/7 2.92±0.30a 2.92±0.28a 14.3±5.2a 19.3±5.5a右冠/左前降支/左回旋支参考管腔内径（m m）置入支架直径（m m）病变长度（m m）置入多个支架者支架内再狭窄组 0.74±0.34 2.71±0.42 2.28±0.34 75.8±10.5 16.7±4.7 29.2±9.8 10（7.6）无支架内再狭窄组 0.70±0.31 2.67±0.40 1.00±0.29b 76.1±10.3 17.5±4.5 67.5±10.3b 4（7.8）组别PCI术前最小管腔内径（m m）PCI术后最小管腔内径（m m）随访时最小管腔内径（m m）PCI术前管腔狭窄率（m m）PCI术后管腔狭窄率（m m）随访时管腔狭窄率（m m）

表2 支架内再狭窄组与无狭窄组患者生化指标比较（±s）

表2 支架内再狭窄组与无狭窄组患者生化指标比较（±s）

注：与无支架内再狭窄组比较，aP＜0．05，bP＜0．01

LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） TC（mmol/L） TG（mmol/L）PCI术前 随访时 PCI术前 随访时 PCI术前 随访时 PCI术前 随访时无支架内再狭窄组 131 2．84±0．95 2．22±0．70 1．12±0．25 1．05±0．22 4．76±1．33 3．88±0．90 1．61±0．21 1．53±0．23支架内再狭窄组 51 2．85±0．97 2．39±0．65 1．13±0．27 1．07±0．21 4．78±1．33 3．99±1．02 1．64±0．23 1．57±0．24组别 例数ApoB（g/L） ApoA1（g/L） LP（a）（mg/dl） LDL-C/HDL-C ApoB/A1 PCI术前 随访时 PCI术前 随访时 PCI术前 随访时 PCI术前 随访时 PCI术前 随访时无支架内再狭窄组 0．96±0．20 0．77±0．24 0．96±0．25 1．05±0．22 23．01±6．80 22．74±7．70 2．69±1．09 2．13±0．66 0．97±0．37 0．75±0．23支架内再狭窄组 0．98±0．18 0．85±0．23a 0．95±0．24 1．00±0．20 25．30±5．00 24．90±4．50 2．70±1．08 2．34±0．63 0．98±0．37 0．88±0．25b组别

表3 不同ApoB/A1比值组患者的QCA分析及支架内再狭窄率［±s，例数及百分率（%）］

表3 不同ApoB/A1比值组患者的QCA分析及支架内再狭窄率［±s，例数及百分率（%）］

注：与低危组比较，aP＜0．05；与中危组比较，bP＜0．01

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2.5 多因素回归分析 在年龄、性别及支架类型调整一致的多因素回归分析模型中，本研究发现ApoB/A1值、ApoB、参考血管内径和病变长度都是支架术后支架内再狭窄的独立危险因素，其他血脂及血脂比值均无统计学意义。见表4。

3 讨论

3.1 随访时高水平的ApoB/A1比值与支架内再狭窄发生的相关性 本研究结果显示，支架内再狭窄组经过1年降脂治疗随访时的ApoB和ApoB/A1比值显著高于无狭窄组，但是两组间的TC、TG、LDL-C、HDL-C和LDL-C/HDL-C无显著差异。多因素回归分析显示，参考血管内径、病变长度、ApoB/A1比值和ApoB亦是支架内再狭窄发生的独立危险因素，而 TC、TG、LDL-C、HDL-C、LDL-C/HDL-C及ApoA1与支架内再狭窄无明显相关性。因此我们的结论是：对于支架术后接受降脂治疗的冠心病患者，1年随访时的ApoB/A1比值是支架内再狭窄发生的一个强大的预测因子。

表4 多因素回归分析结果

3.2 1年随访时的ApoB/A1比值与支架内再狭窄相关的可能原因 从本研究结果可知，1年随访时的ApoB/A1比值，较其他血脂参数及血脂比值对支架术后接受降脂治疗的冠心病患者支架内再狭窄的发生有更强大的预测作用。分析可能的发生机制包括以下几点：①高水平的ApoB/A1比值和血管内皮损伤密切相关。如前所述，支架内再狭窄和血管内皮损伤密切相关。最近的PIVUS研究显示，高水平的ApoB/A1比值和内皮依赖性的血管舒张功能不全密切相关，从而证实ApoB/A1比值和血管内皮损伤严重程度密切相关[6,7]。②高水平的ApoB/A1比值代表高水平的sd-LDL颗粒数目。在大部分时候，90%以上的ApoB存在于LDL颗粒中，但是当LDL浓度处在正常或稍低浓度时，高水平的ApoB数目就代表了不断增加的sd-LDL颗粒数目[11]。研究发现，即使经过降脂治疗，sd-LDL和支架内再狭窄的发生仍密切相关，所以高水平的ApoB/A1比值能预测支架内再狭窄的发生可能是和sd-LDL密切相关[12]。③高水平的ApoB/A1比值代表体内严重的炎症反应。先前研究显示，ApoB颗粒具有一定的致炎作用，和hs-CRP、IL-6、IL-8及一些炎症因子密切相关。此外，ApoA1尚有一定的抗炎、抗氧化功能，在抗动脉粥样硬化过程中发挥一定作用[6,13]。④ApoB、ApoA1的检测方法显著优于其他血脂检测。在常规的临床检测中，LDL-C是通过其他几个血脂参数计算出来的，通常是用Friedewald公式计算得来。而通过此公式计算出的LDL误差很大，尤其是LDL水平低于3 mmol/L时，测量数值更加不准确从而导致临床的错误判断[14]。在本试验中，83%的患者经过一年的降脂治疗，LDL-C浓度降到了 3．0 mmol/L以下。而 ApoB、ApoA1是采用标准化、国际化技术直接测定得出，比较直接、精确，而且测量时不需要空腹，这为临床工作提供了极大的方便。

研究发现，在细小冠状动脉中置入直径为2．5 mm的支架，再狭窄率明显增高；进一步研究发现，较长支架的置入是支架内再狭窄发生的一个重要预测因子[15]。其可能机制是，如果置入支架所在的冠状动脉比较细和病变长度比较长，可能影响局部的血流从而导致血管壁的损伤。和此研究结果一致，我们也发现置入支架的内径和病变的长度是支架内再狭窄发生的预测因子。

3.3 如何将ApoB/A1比值降得更好 本研究结果显示，低危组（ApoB/A1＜0．7）的支架内再狭窄发生率（11．1%）显著低于其他两组，低ApoB/A1比值意味着低的支架内再狭窄发生率，因此对于支架术后接受降脂治疗的冠心病患者来说，ApoB/A1比值较LDL-C是更好的评价降脂治疗的靶目标。所以，积极地将apoB/A1比值引入临床实践并把它降到一个相当低的水平是非常必要的。

1年随访的ApoB/A1比值是支架术后接受降脂治疗的冠心病患者支架内再狭窄发生的一个很强的预测因素，要强于其他任何的血脂及血脂比值。

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Association between ApoB/ApoA1 ratios and restenosis after stent implantation

HAN Yan＊，GAO Chuan-yu，CHENG Zhao-yun，et al.＊Department of ICU of Cardiac Surgery，the People′s Hospital of Henan Province，Zhengzhou 450002，China

YANG Chao-kuan，E-mail：thisishanyan@126.com

ObjectiveTo study the association between ApoB/ApoA1 ratios and restenosis after coronary stent implantation.Methods182 patients who underwent follow-up angiography at 48-52 weeks later after elective coronary stent implantation were selected.The level of TC，LDL，HDL，TG，LP（a），LDL/HDL，ApoB，ApoA1，ApoB/A1 ratio were measured just before the day of stent implantation and on the following day，then some analysis were done.Quantitative coronary angiography was done by a experienced doctor just before the PCI and on the following day.The minimal luminal diameter（MLD）of the treated coronary segments，the reference diameter，the percentage of the diameter stenosis and the lesion length were note.Results⑴The ApoB/A1 ratio，ApoB at follow-up in the restenosis group （0.87±0.25）g/L，（0.85±0.24）g/L were higher than the no-restenosis group （0.75±0.23）g/L，（0.77±0.24）g/L（P＜0.01，P＜0.05）.⑵Among ApoB/A1 ratio，the rate of restenosis（67.7%）in the high ApoB/A1group （ApoB/A1＞1）was greater compared with the other groups：32.7%in the intermediate ApoB/A1 group（0.7＜ApoB/A1＜1.0），and 11.1%in the low ApoB/A1 group（ApoB/A1＜0.7）（P＜0.01）.⑶In a multivariate regression mode ApoB/A1（P＜0.01，odds ratio（OR）2.40，95%CI 2.206-3.078）remained significant independent predictors of restenosis in patients undergoing stent implantation.ConclusionApoB/A1 ratio is a strong independent predictor of stent restenosis other than other lipids，lipid ratios and lipoproteins for the patient on statins therapy

ApoB/A1 Ratio； Restenosis； PCI； Statins therapy

450002 郑州市，河南省人民医院心外科重症监护室（韩艳、高传玉、程兆云、王宪沛）；河南省职工医学院院办（杨朝宽）

杨朝宽，E-mail：thisishanyan@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．01．007

R541.4

A

1672-5301(2014)01-0021－06

2013-09-05）