汲海燕（天津市武清区中医医院重症医学科，天津 301700）

急性肺损伤指由非心源性的原因，如创伤、休克、吸入有毒气体、弥漫性肺泡损伤、休克肺、中毒等导致的呼吸衰竭。病理表现为肺内、以肺毛细血管通透性增强、以透明膜和肺不张为主，进行性呼吸窘迫为特征的综合征[1]。急性呼吸窘迫综合征起病急骤，预后极差，高达70%以上的死亡率，临床特征表现进行性低氧血症、窘迫和呼吸频速。X线下呈现弥漫性肺泡浸润。急性呼吸窘迫综合征发病机制复杂，受损的靶细胞多，涉及多个环节，发病的失控炎性反应是主要特点，弥漫性肺泡损伤是主要病理特征。我们的目的为将急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发病过程中几个重要机理作一综述。

1 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发病病因及病理生理

据不完全统计引起急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的病因有120多种，而且每种不同病因导致的急性呼吸窘迫综合征在发病病程和发病后的预后也不一样。世界卫生组织在2010年将急性呼吸窘迫综合征的病因分为两大类：①间接因素：全身炎性反应综合征、严重的非胸部创伤、大量输血（液）、创伤性湿肺、重症胰腺炎、中毒、成人呼吸窘迫综合征、体外循环、弥漫性血管内凝血等。②直接因素：严重肺部感染、淹溺、吸入有毒气体、氧中毒等。直接导致肺损伤的因素作用肺时，肺泡上皮首先遭到损伤，肺泡巨噬细胞体内释放炎性反应介质，导致肺内炎性反应，促使炎性反应激活。研究发现以下机制肺泡上皮损伤的发生：①肺泡上皮屏障功能下降，肺泡渗出大量的组织间液以及细胞内液，破坏肺泡上皮细胞完整性。②Ⅱ型肺泡上皮细胞由于细胞膜被破坏，分泌肺泡表明活性产物的能力大大降低，进一步使得吞噬细胞清除肺泡内液体的能力下降，清除功能障碍。③肺泡上皮损伤后，随着病情的发展，肺纤维化逐步进展，内源性急性呼吸窘迫综合征的病理表现纤维蛋白、肺泡腔内水肿、肺泡内出血、中性粒细胞聚集和胶原蛋白渗出，引起肺实变，使全身炎性反应激活，炎性介质通过破裂的肺泡毛细血管进入肺内。肺泡内的病理表现血管通透性增加，肺血管充血，炎性细胞如血小板活化因子、多核细胞等聚集，进而引起肺间质水肿，肺泡萎陷，肺泡腔萎限[2]。

2 肺脏对炎性反应的易感度

肺的结构：①肺是一个呼吸器官，易受到刺激物袭击。②肺是接受全身血液循环中的炎性反应介质及微生物都经过肺循环。故肺的生理特殊及结构特殊非常容易导致肺受损，人体任何组织或者皮肤受到炎性反应攻击后，均可累及肺，肺受损的程度取决于病因的持续时间、致病因素的强度、人体的细胞免疫及体液免疫抵抗力的大小[3]。

3 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的发病机制

近几年，国内外关于急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的发病机制研究证实凝血、纤溶系统、氧化、抗氧、炎性反应、抗炎性反应和细胞凋亡等在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征发病机制中的作用，另外，遗传因素也是急性肺损伤的危险因素，水通道蛋白在肺水肿的发生中也起到一定作用[4]。

3.1 炎性反应[5]：学者指出，炎性反应，导致全身或肺内过度活化的是引起急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的主要机制。急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的特征性的标志是肺泡巨噬细胞等炎性反应细胞激活，细胞因子的释放。

3.1.1 肺内多形核细胞的作用[6]：过度炎性反应的元凶是产生肺内多形核细胞，肺内多形核细胞通过四个方面损伤肺组织：①肺内多形核细胞被激活后能释放和产生活性氧家族，直接损伤肺实质细胞，造成肺水肿，还能通过氧化细胞膜脂质损伤毛细血管基底膜。②肺内多形核细胞释放弹性蛋白酶，分解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ胶原、弹力纤维、蛋白多糖等多种结缔组织，使得肺毛细血管通透性增加，肺纤维网状支架塌陷，造成肺不张。③在病理状态基质金属蛋白酶：具有蛋白多糖的作用，破坏基底膜完整性，加重肺水肿。④有调节炎性反应途径的能力，主要存在于嗜苯胺蓝颗粒中。

3.1.2 肺泡巨噬细胞的作用[7]：肺泡巨噬细胞主要分布在肺泡内，占肺泡常驻细胞的85%以上。肺泡巨噬细胞有吞噬功能、分泌功能。急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征刺激后，肺泡巨噬细胞合成白细胞介素-31、肿瘤坏死因子等炎性因子，启动级联炎性反应，增加血管内皮细胞黏附分子在炎性反应部位的表达，使肺内多形核细胞易于迁移至肺泡和肺间质，激活后在肺内聚集，产生呼吸暴发，损伤肺组织，清除黏液、抵抗微生物袭击下降，起到急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的始动环节之一。而且肺泡上皮屏障功能下降，肺泡渗出大量的组织间液以及细胞内液，破坏肺泡上皮细胞完整性。Ⅱ型肺泡上皮细胞由于细胞膜被破坏，分泌肺泡表明活性产物的能力大大降低，进一步使得吞噬细胞清除肺泡内液体的能力下降，清除功能障碍。

3.1.3 细胞因子[8]：急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征中其他促炎化和复杂的细胞因子网络发动增强了炎性反应。参与急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征中的细胞因子有肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6、干扰素等。

3.2 凝血和纤溶失衡的作用[9]：目前研究指出急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的发生与肺内纤维蛋白溶解与凝血作用异常相关。急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征患者有组织因子激活，造成肺内多形核细胞持续释放毒性内容物及持续激活状态，纤溶酶原激活物抑制剂增多，使得肺泡内由促纤维蛋白溶解和抗凝转化为抗纤维蛋白溶解和促凝血，肺血管内皮细胞凋亡，纤溶级联反应和凝血失调，急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征肺血管出现血管外纤维素沉着，与病程严重相关。凝血酶可促进肺内多形核细胞黏附于内皮细胞和选择素。

3.3 氧化还原失衡[10]：肺氧化还原不平衡学说在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的发生、发展的作用得到重视，大量氧自由基游离在细胞膜内外，间接或直接引发急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征导致的肺组织DNA损伤、细胞膜脂质氧化、细胞凋亡、蛋白质及酶功能失调等，机体失去了赖以生存的细胞物质基础。如果抗氧化酶在抵抗氧自由基、毛细血管损伤和维持内环境受到消减，内环境不稳定，制炎性反应细胞凋亡，造成器官组织功能紊乱及细胞坏死。氧自由基大量生成，导致大量凋亡的肺内多形核细胞不能及时被吞噬清除，肺血管内皮细胞被自由基损伤，肺通透性增加。

3.4 细胞凋亡[11]：研究指出急性肺损伤发病过程中细胞凋亡有一定作用，细胞因子可延长炎性反应时间、抑促进肺泡上皮细胞、加重肺泡。而参与炎性反应过程。肺组织短暂升高的钙离子和炎性反应因子大量释放使得肺泡巨噬细胞的凋亡途径发生障碍，导致急性肺损伤。参与肺组织炎性反应的炎性细胞还有肺泡巨噬细胞，肺泡巨噬细胞能清除凋亡细胞，并介导其他细胞的凋亡，急性肺损伤是肺泡巨噬细胞自身凋亡增加，吞噬力下降，造成迟发性坏死，加重炎性反应。在急性肺损伤时，肺血管内皮细胞-肺泡屏障凋亡增加，改变肺泡上皮屏障的完整性，血管内皮间隙增大，通透性增加，蛋白和液体渗漏到肺泡内，引起气体交换障碍。肺泡上皮细胞覆盖于肺表面，直接与外界接触，具有形成肺泡巨噬细胞、分泌保护性物质等保护功能。试验证实肺泡上皮细胞凋亡会引起肺泡间隔增厚、肺泡内蛋白含量增加，炎性反应因子分泌。

3.5 水通道蛋白[12-16]：肺泡内水的转运通过以下两条途径转运：①钠的主动转运。②水通道蛋白。肺泡大量液体积聚，导致低氧血症、肺内分流增加，肺泡塌陷。因此，如何清除肺泡内的过多液体，保持维持肺泡腔干燥，是保证正常气体交换的重要途径。水通道蛋白在一定程度上加剧了肺水肿的发病。在氧毒性大鼠，肺水通道蛋白在肺水肿时表达下调，水因此水通道蛋白可能在急性肺损伤时水的清除中起调节作用。水通道蛋白主要是清除脉管和支气管组织、肺泡腔内的水分。

总之，急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的发病机制涉及多个层面，多种因素互相关联，形成复杂的细胞因子网络和细胞网络。

[1] 范新生,徐非凡,曹 昊,等.急性呼吸窘迫综合征23例临床分析[J].临床肺科杂志,2012,6(2):113.

[2] 钱桂生.急性呼吸窘迫综合征的发病机制和诊断[J].诊断学理论与实践,2006,22(1):1.

[3] 武建英,达 嘎,张世范,等.对西宁玉门地区严重多发伤伴颅脑伤患者诊断高原ARDS/MODS的验证[J].中国危重病急救医学,2005,25(8):256.

[4] 张志刚,肖倩霞,李斌飞,等.体外膜式氧合治疗严重低氧血症5例[J].中国危重病急救医学,2011,24(6):624.

[5] 陆月明,顾秀莲.急性呼吸窘迫综合征研究进展[J].中华流行病学杂志,2012,8(1):27.

[6] 郭悦鹏,于维霞.急性呼吸窘迫综合征并发医院获得性肺炎39例病原学分析[J].中国医药导报,2009,12(2):375.

[7] 白金川,曹相原,马希刚.急性呼吸窘迫综合征临床转归的相关因素分析[J].医师进修杂志,2011,18(2):101.

[8] 徐向阳,白 明,胡小平,等.老年急性呼吸窘迫综合征的动态X线表现[J].临床放射学杂志,2013,32(3):7.

[9] 薛关生,王松林,王红曼.应用BiPAP呼吸机有创通气治疗ARDS疗效观察[J].中国厂矿医学,2012,6(6):328.

[10] 孙耕耘,钱桂生,赵志强,等.急性呼吸窘迫综合征两种诊断标准的比较研究[J].中国实用内科杂志,2011,15(25):30.

[11] 钱桂生.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征研究现状与进展[J].南京医科大学学报,2013,12(33):1774.

[12] 刘敬禹,李永春.急性肺损伤的治疗进展[J].中国全科医学,2014,8(27):1.

[13] 钱桂生.在实践中提高对急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征新概念的认识[J].中国呼吸与危重监护杂志,2013,12(33):1774.

[14] Kacmarek RM,Wiedemann HP,Lavin PT,et al.Partial Liquid Ventilation in Adult Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome[J].Am Respir Crit Care Med,2006,173(8):882.

[15] Hamid IA,Hariharan AS,Shankar NR.The advent of ECMO and pumpless extracorporeal lung assist in ARDS[J].J Emerq Trauma Shork,2011,4(2):244.

[16] Noah MA,Peek GJ,Finney SJ,et al.Referral to an Extracorporeal Membrane Oxygenation Center and Mortality Among Patients With Severe 2009 Influenza A[J].JAMA,2011,306(15):1659.