范 军，薛典富，甄茂盛（安徽省滁州市中西医结合医院麻醉科，安徽 滁州 239000）

术后认知功能障碍（POCD）是指麻醉和手术后的中枢神经系统并发症，其临床症状表现为记忆力减退，抽象思维、定向力障碍，同时伴有社交能力减弱。POCD在老年手术患者中十分常见，可导致术后并发症增多，住院时间和费用增加，严重影响患者预后和康复。Catherine C等的研究显示老年患者非心脏手术后1周POCD发生率为56%，术后3个月发生率为24.9%[1]。Newman MF的研究发现心脏手术后2周POCD发生率为52%，术后6周、6个月和5年POCD发生率分别为36%、24%和42%[2]。POCD的机制目前尚未清楚，因此无法有效预防和治疗。随着社会老龄化的发展趋势，老年患者接受手术后出现认知功能障碍无疑会使老龄社会的诸多问题更加严峻。这使得POCD成为近几年麻醉科临床和基础研究的热门领域之一。

1 POCD的相关危险因素

POCD的诱发因素未明，是多种因素共同作用导致，可能与年龄、身体状况、用药史、精神状态、受教育程度以及应用抗胆碱能药物、手术麻醉、术后疼痛、感染等有关。

1.1 年龄：POCD可发生于不同年龄段的患者，但是，国际POCD研究小组的一项多中心研究提出高龄是POCD的一个显著独立的危险因素[3-4]。这可能与老年患者的病理生理改变有关。老年人脑组织呈现退行性改变，神经细胞数量减少，神经元能量供应不足，脑代谢逐渐减低，同时肝肾功能减退，对药物的耐受及消除水平下降，这些均可导致老年患者接受手术打击后出现术后认知功能障碍。

1.2 身体状况：心肌梗死和脑卒中的老年患者由于脑血管的自动调节能力差，导致或加重脑组织缺血缺氧，使得POCD的发生率明显增加。然而，围术期精神过度紧张焦虑，也可诱发POCD的发生。

1.3 麻醉：20世纪70年代以来，学者普遍认为全身麻醉药物与POCD的发生密切相关。Rasmussen LS等对438例年龄大于60岁的非心脏手术患者进行调查研究表明，尽管局部麻醉可能可以减轻术后早期POCD的发生率，但在术后3个月全身麻醉与局部麻醉患者POCD的发生率的差异无统计学意义[5]。此后多项研究也发现类似结果，即麻醉方式的选择和麻醉药物的不同并不影响POCD的发生。因此，POCD的发生是否主要由麻醉因素引起还需进一步佐证。

1.4 手术与应激：应激反应指机体突然受到强烈有害刺激（如手术、失血、感染等）时，通过下丘脑引起血中促肾上腺皮质激素浓度迅速升高，糖皮质激素大量分泌，由应激因子对机体的有害作用所引起的一种非特异性紧张状态。应激反应可造成机体内环境的重大改变，强烈持续的应激可通过一系列神经-内分泌机制损害海马神经元，从而造成认知功能受损。

手术是造成患者应激反应最强烈的因素，近年来，手术因素对POCD的影响引起了广泛关注。手术创伤使脑内炎性反应细胞、IL-1β、IL-6、TNF-α等高水平表达，从而导致POCD的发生。动物实验表明，通过注射脂多糖激活免疫系统，可导致IL-1、IL-6、TNF-α等外周和中枢的炎性反应因子增加，并且这些炎性反应因子的增加与认知功能的减退密切相关[6]。此外，体外循环患者POCD的发生率明显较其他类型手术高，这可能与体外循环下血液与异物接触，微小栓子形成，低体温及血液破坏引起炎性反应因子大量释放等加重免疫反应的因素有关。

1.5 其他：教育程度、术后感染和呼吸系统并发症等，都可能成为POCD的诱发因素。

2 POCD的可能发病机制

国内外研究证明，POCD的发病机制涉及中枢神经系统、免疫系统和内分泌系统，是多因素共同作用的结果。

2.1 神经机制：胆碱能系统与学习记忆密切相关，M胆碱能突触是记忆形成的基础，乙酰胆碱Ach可增强谷氨酸等兴奋性神经递质的作用，增强信号选择能力，其分布的复杂性决定了中枢胆碱能系统在影响认知功能方面的重要性。

中枢胆碱能系统的功能随着老龄化而逐渐减退，胆碱能系统的各项指标随着年龄增长而降低，这与临床调查结果相吻合，年龄越大，POCD的发生率越高。术前抗胆碱能药物，机体应激反应及术后炎性反应均会降低中枢胆碱能系统功能，从而引起患者术后认知功能减退[7-8]。

长时程增强是突触传递效率持续性增强的表现，被认为是学习与记忆的精神基础。麻醉药物可通过抑制NMDA受体，阻断突触后胆碱能神经元的突触传递，抑制LTP，易化长时程突触减弱，影响学习和记忆，在POCD的发生中具有重要意义[9]。

2.2 非神经机制：生理状态下，细胞因子参与神经系统的发育、损伤修复，自身免疫反应过程。在疾病的病理生理过程（包括脑缺血引起的急性神经变性和阿尔茨海默病的慢性神经变性）中，一旦外界因素通过直接或间接途径启动细胞因子的级联反应，通过自分泌或多种细胞因子间相互作用产生更多细胞因子，影响神经系统功能，甚至引起神经系统损伤[10-11]。

研究表明炎性反应免疫反应在POCD的发病机制中也可能起到重要作用。生理状态下，促炎细胞因子（IL-1β、IL-2、IFN-γ、TNF-α）和抗炎细胞因子（IL-4、IL-10、TGF-β）趋于动态的平衡，免疫反应正受二者动态平衡的调节，这种平衡很容易被手术创伤所打破，引起局部炎性反应甚至全身性炎性反应，影响机体正常的生理功能。

研究表明，观察脾切除术后大鼠海马内炎性反应细胞因子IL-1βmRNA、TNF-αmRNA及IL-1β、TNF-α表达的情况，及其对海马神经元的影响，可以发现海马组织内激活的星形胶质细胞增多，IL-1β和TNF-α表达增多，同时行为学测试表明大鼠的学习与记忆功能明显受损，有理由推断IL-1β和TNF-α参与了POCD的发病。IL-1β和TNF-α作为参与免疫反应与炎性反应的重要细胞因子，可能通过以下机制参与POCD的发病。谷氨酸盐合成酶可将神经元内过多的谷氨酸转化为谷氨酸盐从而保护其免受兴奋性毒性作用侵害，而IL-1β和TNF-α则可抑制星形胶质细胞合成谷氨酸盐合成酶。IL-1β可调节β-淀粉样蛋白（Aβ）的前体蛋白APP的合成，而且可以上调神经元中NF-κB相关的核复合体的表达，以加强APP的转录，并且IL-1β可抑制突触传递长时程增强。此外，IL-1还可能通过参与脂质过氧化，钙离子内流，活化黏附分子等过程造成或加重神经元损伤，导致学习记忆能力减退。TNF-α还可通过与神经元膜受体上的死亡域结合，引发caspase级联反应，介导细胞凋亡。因此，机体内IL-1β和TNF-α含量的增加可以对学习记忆以及其他认知功能产生一定负面影响。

综上所述，手术所致应激可激活机体免疫系统，激发强烈的外周炎性反应，产生大量外周炎性反应因子，外周炎性反应因子可通过直接或间接通路激发中枢神经系统炎性反应，中枢神经系统发生过度的炎性反应时，大量炎性反应因子可干扰神经元内生物合成、信号转导，影响突触连接，产生神经毒性引起细胞退行性改变，介导细胞凋亡，从而损害机体的学习及记忆功能。在老年患者，脑组织呈现退行性改变，长期存在慢性炎性反应改变，小胶质细胞处于高敏感状态，受到轻微的外周炎性反应刺激，老年患者易发生夸大的中枢神经系统炎性反应，从而导致学习及记忆功能受损，引发POCD。这一点与临床上POCD多发生于老年患者相吻合。

3 POCD的诊断

目前尚没有一个公认的量表来诊断POCD，缺乏统一的检测手段，临床上评定POCD主要通过神经心理量表来进行，其中应用很广泛的一个认知筛查量表是简易精神状态量表，总分30分，得分越低表示认知功能越差。该量表简便易行，不受情绪影响，但易受患者教育程度影响，且在随访过程中不够灵敏，故POCD的评定仍需多组量表全面评估。

4 POCD与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的神经系统疾病，隐匿发病，常见于老年人。近年来，有人注意到POCD与AD在易感因素与临床症状上有许多相似之处，尤其是POCD与早期AD有相似的认知障碍，因此POCD与AD的潜在联系越来越吸引研究者的目光。AD患者的老年斑是一种神经炎性斑块，研究表明，炎性反应在AD的发生发展过程中起到重要作用，并且小胶质细胞的激活可能是POCD和AD的共同潜在机制。以相应模型研究POCD与AD的联系，可能对探求POCD的发病机制有重要启示。

5 POCD的防治

由于POCD的病因及发病机制尚未明了，因此目前尚无特效防治方法。目前的研究多集中于术中维持合适的麻醉深度、注意机体重要脏器的保护，控制围术期炎性反应应激反应等方面，可给我们提供更多的思考。术中维持合适的麻醉深度，可有效降低术中知晓的发生率从而减少术后心理和行为异常的发生，可维持术中血流动力学稳定从而降低围术期炎性反应应激反应的水平。

患者出现POCD症状后，临床上目前还是给予对症治疗为主，术后谵妄和烦躁多给予氟哌利多镇静，术后抑郁则给予抗抑郁治疗。国外目前已有将抗炎、免疫调节的药物应用于神经退行性疾病如AD的治疗，抗炎治疗是否对POCD的防治有效尚未知晓。

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