梁志高

（华东师范大学特殊教育系 上海 200062）

威廉姆斯综合症（Wi l l i a m s S y n d r o m e）是由第七条染色体长臂近端（7 q 11.23）区域的缺失所导致的一种神经性发育障碍[1]。此缺失的基因片段超过25个基因，这些基因异常导致了一系列的病理改变。虽属于常染色体显性遗传疾病，但大部分为散发病例，极少有家族史，在一些病例中可以发现不同的大脑损伤问题，其疾病发生率约为1/20,000，最新的数据估计其发病率高达1/7,500[2]。由于威廉姆斯综合症是一种基因微缺失的障碍，对于该类障碍的研究有助于了解基因型与表现型之间的关系，并揭示那些造成糖尿病、抑郁症等疾病的基因类型。

威廉姆斯综合症患者临床表现具有多样性，主要为发育迟缓、伴随有多种疾病、认知方面的障碍、情绪以及行为方面的问题等。这类儿童适应能力较差，孩子也许会觉得周围环境的变化很可怕。如果某一常规被打破，面对新情况的预想会使孩子感到不安。这种不安可能导致焦虑，并以不同方式显示出来。孩子或会变得漠然、或是充满攻击性、或是敏感、或者出现睡眠问题、抓伤自己或产生单调重复的动作。有研究表明威廉姆斯综合症患者的脑功能和结构异于正常个体，而其内分泌系统同样也异乎常人。本文主要从遗传学研究、影像学研究以及生理生化研究三方面来介绍当前威廉姆斯综合症的生物学研究进展。

一、遗传学研究

遗传学是研究基因的结构、功能及其变异、传递和表达规律的一门学科。对于威廉姆斯综合症的遗传学研究主要关注于患者的基因结构和功能。威廉姆斯综合症的诊断除了依赖于临床特征标准之外，最主要的是通过精确的实验测试。其中使用最为广泛的就是荧光原位杂交方法（F l u o r e s c e n c e i n S i t u H y b r i d i z a t i o n,F I S H），该方法是一种物理图谱绘制方法，使用荧光素标记探针，以检测探针和分裂中期的染色体或分裂间期的染色质的杂交。F I S H的基本原理是将D N A(或R N A)探针用特殊的核苷酸分子标记,然后将探针直接杂交到染色体或D N A纤维切片上,再用与荧光素分子偶联的单克隆抗体与探针分子特异性结合来检测D N A序列在染色体或D N A纤维切片上的定性、定位、相对定量分析。该方法不仅用于威廉姆斯综合症的临床诊断，而且也广泛地应用于该类疾病的遗传学研究。另一种用于研究基因问题的方法比较基因组杂交（C o m p a r a t i v e G e n o m e H y b r i d i z a t i o n；C G H）是一种改进的染色体荧光原位杂交，用切口平移法分别标记上不同的荧光。

通过这两种主要的研究方法，研究者们发现威廉姆斯综合症第七条染色体长臂近端区域的基因缺失超过了25个，研究者们相信这些基因的缺失是造成威廉姆斯综合症一系列症状的原因。在这些缺失的基因中有5种最为常见，即C L I P 2,E L N,G T F 2 I,G T F 2 I R D 1,L I M K 1。前三种基因的缺失影响患者的视觉空间能力，并造成特殊的行为问题；G T F 2 I R D 1造成患者独特的面部特征，而L I M K 1则造成心血管疾病（特别是主动脉瓣上狭窄）。

二、影像学研究

近年来，对于威廉姆斯综合症患者神经基础的研究取得了一定的进展。与正常人相比，威廉姆斯综合症患者的脑结构和功能均存在异常。

（一）脑的结构异常

从结构方面来看，采用结构性磁共振的方法（S t r u c t u r a l M R I），研究者们发现，与常人相比威廉姆斯综合症患者存在脑体积减小[3]、胼胝体形态改变[4]以及初级视觉皮质细胞的大小和密度变化等问题[5]。脑体积的减小主要集中在顶叶、枕叶和灰质这三个区域，这种体积的减小并不是整体性的，而是遵循某种结构模式。与常人相比，患者的枕叶和顶叶的减小较为明显，同时顶叶出现不均衡的减少现象，特别是在其右侧。患者也存在灰质减少的问题，运用像素形态分析法进行分析发现灰质的减少主要集中在三个区域：顶内沟（深度降低）、第三脑室周围以及眶额叶皮质[6]。然而额叶、颞叶、杏仁核、海马、海马回及小脑并未减小，体积甚至比正常发育个体的还要大一点。这说明威廉姆斯综合症患者的脑结构存在巨大的差异性。

1.胼胝体

胼胝体是大脑最大的白质带，它连接大脑的左右两个半球，大脑两半球间的通信多数是通过胼胝体进行的。S c h m i t t等人（2001）采用M R I技术对威廉姆斯综合症患者的胼胝体及其主要分区进行了研究，研究结果表明与控制组相比，患者胼胝体的后部有明显的减小。更为有趣的发现是胼胝体的这一部分包含大量的白质神经束，这部分区域连接脑的视觉相关区域，这一发现与已经证实的威廉姆斯综合症患者视觉空间能力问题相一致。因此，胼胝体的前部区域完整而后部存在问题。胼胝体前部与额叶、颞叶相联系，这部分未受损也可能说明证实了，这部分区域所联系的功能（语言、情感）未受损[7]。S c h m i t t和E l i e z（2006）采用高分辨率的核磁共振成像技术，对威廉姆斯综合症患者的左右半球以及胼胝体进行形态分析，结果表明患者胼胝体在矢状平面上的弯曲程度要小于常人，这说明患者胼胝体的形态异常可能是由于其压部较小造成的[8]。

2.小脑

We n d y(2002)采用M R I技术，对9名患有威廉姆斯综合症的儿童进行研究，该研究首先检验了小脑的神经解剖结构，继而研究小脑的结构与认知功能的关系。研究结果表明WS儿童小脑体积相对较大，这使得研究者们假设小脑在某些认知领域中的作用。但是由于WS的某些认知特点会在儿童期发生改变（如语言和动作），因此小脑与认知能力之间的关系存在于那些稳定的认知领域（如社会性、视觉-空间、面部信息加工）[9]。最后该研究将威廉姆斯综合症患者与自闭症患者的认知问题进行了比较。研究者认为自闭症患者小脑的体积较小，而威廉姆斯综合症患者小脑的体积较大。但是，两者的行为表现产生了强烈的对比：威廉姆斯综合症患者倾向于在社会交往和情感表达方面的冲动，语言的平均水平较好；自闭症的表现却恰恰相反。鉴于此，研究者们推测：小脑区域可能是语言和社会性优势的神经解剖学基础，小脑区域的早期非典型性发展可能在某种程度上说明了它在早期认知中的作用。

（二）脑的功能异常

1.感觉功能异常

目前，对于威廉姆斯综合征患者感觉加工异常方面的研究仍然较少，L e v i t i n等人（2003）所做的一项功能性核磁共振研究[10]。该研究采用噪音和音乐作为刺激物对威廉姆斯综合症患者和智力落后患者进行听觉的对比。结果表明威廉姆斯综合症患者在接受听觉刺激过程中，听觉皮层的活动比智力落后患者少。在视觉方面，威廉姆斯综合症患者多伴有视敏度下降以及斜视等问题，但研究表明这些问题与视觉空间缺陷并无关联，而是存在单独的神经机制[11]。

2.视觉空间的构建

视觉空间构建能力的严重缺陷是威廉姆斯综合症患者主要的神经心理学标志。G o o d a l e(1998)等人认为，视觉系统在加工视觉信息时有两个功能相互分离的通路：一个是腹侧通路(v e n t r a l s t r e a m)，负责对物体和事件的认知；另一个是背侧通路(d o r s a l s t r e a m)，负责对运动的知觉控制。两个通路之间相互作用，但是威廉姆斯综合症患者一般具有相对较好的面孔和物体信息加工能力，因此，有研究者认为背侧通路的功能存在问题[12]。针对此假设，研究者们采用一系列的功能性成像实验进行研究。研究结果也表明威廉姆斯综合症患者背侧通路的功能存在问题，同时也发现了顶内沟的深度降低，灰质体积减小[13]。

3.记忆和海马功能

尽管威廉姆斯综合症患者的言语短时记忆能力是其相对优势之处[14]，但是与海马结构存在联系的几个认知领域均受到严重的影响，这包括空间定位、言语和空间的长时记忆。研究者们采用多种模式的成像技术对威廉姆斯综合症患者进行研究，旨在全面地了解该类患者海马结构的特点[15]。综合多个研究的结果，可以发现威廉姆斯综合症患者海马的能量代谢以及神经突触活动普遍减少或抑制。

三、生理生化研究

威廉姆斯综合症患者的首个案例描述了两种似乎不相关的障碍，其中一个案例呈现的是伴有高钙血症、发育迟缓、特殊的面部特征。威廉姆斯综合症患者的内分泌异常引起了研究者们的关注，特别是针对该类患者的血钙调节异常的研究尤为关注。但是，威廉姆斯综合症患者的血糖调节异常和甲状腺分泌异常的问题在研究文献中更为常见。

（一）血钙调节异常

在机体多种因素的调节和控制下，血钙浓度比较稳定，正常值为2.1-2.6毫摩尔/升。血钙大于2.75毫摩尔/升，即高钙血症，可使神经、肌肉兴奋性降低，张力减弱，表现为乏力、表情淡漠，严重者可出现精神障碍、昏迷。研究表明在威廉姆斯综合症患者中有5%-50%伴有高钙血症[16]，血钙水平达到2.9毫摩尔/升。另外高钙血症时，心肌兴奋性、传导性降低，高钙血症还会对肾脏产生损害。

（二）血糖调节异常

威廉姆斯综合症患者多伴有血钙调节异常的问题。C h e r n i s k e(2004)使用葡萄糖耐量实验对20名患有威廉姆斯综合症的成年人进行研究，结果表明其中16人为糖耐量降低，2名为正常水平，2名已经确诊为糖尿病[17]。

（三）甲状腺激素分泌异常

研究表明，15%-30%的威廉姆斯综合症患者伴有亚临床甲减[18]。亚临床甲减（s u b c l i n i c a l h y p o t h y r o i d i s m）：亚临床甲减是由于甲状腺激素合成或释放有障碍，甲状腺激素减少必然对促甲状腺激素的反馈抑制，引起促甲状腺素升高，升高的促甲状腺素刺激甲状腺肿大、增生和代偿性甲状腺激素释放增加，使血甲状腺激素恢复正常，但这是在高促甲状腺素水平下的维持的甲状腺激素正常。亚临床甲减患者常常伴有认知功能和情绪的改变，部分病人出现抑郁症状、高脂血症等。

五、小结

随着威廉姆斯综合症发病率的不断上升，对于威廉姆斯综合症生物学特点的研究随之不断深入。研究者们从遗传学、影像学和生理生化三个方面对该类疾病进行了系统的研究，取得了丰硕的成果。但在我国对于该类疾病的研究尚属全新的领域，未来的研究应该对此予以关注。

[1]International Classification of Diseases,10th Edition,ICD-10.

[2]Stromme,P.Prevalence estimation of Williams syndrome[J].Journal of Child Neurology,2002,17:269-71.

[3]Jernigan,T.L.,Bellugi,U.Anomalous brain mor -phology on magnetic resonance images in Williamssyndromeand Down syndrome [J]. Arch. Neurol, 1990,47:529-533.

[4]Tomaiuolo,F.etal.Morphology and morphometry of the corpus callosum in Williams syndrome:aT1-weighted MRI study[J].Neuroreport,2002,13:2281-2284.

[[5]Galaburda, A. M.,Holinger,D. P.Williamssyndrome: neuronal size and neuronal-packing densityin primary visual cortex. Arch [J]. Neurol, 2002,59:1461-1467.

[6] Meyer -Lindenberg, A. et al. Neural basis ofgenetically determined visuospatial construction deficitin Williams syndrome [J]. Neuron, 2004, 43:623-631.

[7] Schmitt,E., Eliez,S. Corpus callosum morphologyof Williams syndrome: relation to genetics andbehavior[J].Developmental Medicine&Child Neurology,2001, 43: 155-159.

[8] Schmitt,E.,Eliez,S. Analysis of cerebral shapein Williams syndrome,2001,58:283-287.

[9] Jones,W., Hesselink, J. Cerebellar Abnormalitiesin Infants and Toddlers with Williams Syndrome[J]. Developmental Medicine &Child Neurology, 2002,44:688-694.

[10] Levitin, D. J. et al. Neural correlates of auditoryperception in Williams syndrome: an fMRI study[J]. Neuroimage, 2003, 18:74-82.

[11] Atkinson,Jetal.Visual and visuo spatial developmentin young children with Williams syndrome[J].Dev.Med.Child Neurol,2001,43:330-337.

[12] Atkinson, J. et al. Neurobiological models ofvisuospatial cognition in children with Williamssyndrome: measures of dorsal -stream and frontalfunction [J].Neuropsychol, 2003, 23:139-172.

[13] Glabus,M.F. Interin dividual differences infunctional interactions among prefrontal, Parietal andparahippocampal regions during working memory [J].Cere.Cortex,2003,13:1352-1361.

[14] Mervis,C.B.et al. The Williams syndromecognitive profile [J]. Brain Cogn, 2000, 44:604-628.

[15] Meyer-Lindenberg,A. et al. Functional, structural,and metabolic abnormalities of the hippocampalformation in Williams syndrome [J].J.Clin.Invest,2005,115:1888-1895.

[16] Amenta S, Sofocleous C,.Clinical manifestationsand molecular investigation of 50 patients withWilliams syndrome in the Greek population[J].PediatrRes,2005,57:789-95.

[17]Cherniske,E.M.,Klaiman,C,etal.Multisystem study of 20 older adults with Williams syndrome[J].AmJMed GenetA,2004,131:255-264.

[18]Cambiaso,P.,OraziC,etal.2007.Thyroid morphology and subcl inical hypothyroidism in children and adolescentswith Will iamssyndrome[J].JPediatr,2007,150:62-65.