丁金囡

0 引言

重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)病因复杂、病情凶险，死亡率高，是腹部外科中最危重的疾病之一[1]。由于胰酶及炎性因子的大量释放，SAP患者常出现难以逆转的全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭。生长抑素是人工合成的生物活性物质，有抑制胰酶分泌、减轻胰腺自身消化的作用[2]；还原型谷胱甘肽(Reduced glutathione，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的一种三肽，具有抑制炎症反应和抗氧化等作用[3]。为研究还原型谷胱甘肽联合生长抑素对于SAP患者的治疗效果，笔者进行了相关研究，取得了一定的成果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年8月至2013年8月来我科住院治疗的52例SAP患者，采用随机数字法平均分为观察组和对照组。观察组26例，男18例，女8例；年龄27～61岁，平均年龄(46.4±4.2)岁。对照组26例，男15例，女11例；年龄26～62岁，平均年龄(47.2±5.1)岁。两组患者均在发病24 h内入院，临床表现主要为上腹部疼痛、腹胀、恶心、呕吐、发热。研究方案通过医院伦理委员会审批，所有患者均自愿签署知情同意书。两组患者的年龄、性别、病情严重程度等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 SAP诊断根据：《2013年急性胰腺炎诊治指南》[4]，以下3项中符合2项即可诊断：①与AP符合的腹痛(急性、突发、持续、强烈的上腹部疼痛，常向背部放射)；②血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少>3倍以上正常上限值；③增强CT/MRI或腹部超声呈AP影像学改变。

1.3 排除标准 ①其他原因引起的严重心、肺、肝、肾功能异常；②患有糖尿病、严重高血压、血液病、肿瘤等；③严重过敏体质患者，精神异常、意识障碍患者。

1.4 治疗方法 两组均给予常规治疗，包括吸氧、绝对禁食、胃肠减压、纠正水电解质紊乱、抗感染、营养支持等治疗。在此基础上，对照组给予奥曲肽0.3 g+生理盐水57 mL 微量泵静注，2.5 mL/h，24 h注完，连续使用7 d。观察组在对照组基础上加用还原型谷胱甘肽 1.5 g静滴，1次/d，连续使用7 d。

1.5 观察指标 ①症状、体征恢复正常时间，腹痛、腹胀消失时间，体温恢复正常时间；②胃肠道功能恢复时间；③血清淀粉酶、血清脂肪酶恢复正常时间；④肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TB)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)；⑤炎性细胞因子(标本为血清)：白细胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，均采用酶联免疫吸附法进行测定；⑥氧化指标(标本为血清)：血清丙二醛(MDA，采用硫代巴比妥酸法测定)、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px，采用三氯法测定)、超氧化物歧化酶(SOD，采用邻苯三酚自氧化法测定)；⑦并发症发生情况：呼吸窘迫综合征、肾衰、肝衰、胰腺假性囊肿、胰腺脓肿；⑧死亡例数。

2 结果

2.1 两组症状、体征、胃肠道功能、血清淀粉酶、脂肪酶恢复正常时间比较 观察组腹痛、腹胀、胃肠道功能、血清淀粉酶、脂肪酶恢复正常的时间明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；体温恢复正常时间略短于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组症状、体征、胃肠道功能、血清淀粉酶、脂肪酶恢复正常时间比较(d)

2.2 两组肝功能比较 治疗后，两组ALT、AST、TB、γ-GT明显降低，观察组均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组炎性因子及氧化指标比较 治疗后，观察组IL-6、IL-8、CRP、TNF-α、MDA、SOD均明显降低，IL-10、GSH-Px明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，对照组IL-6、IL-8、CRP、TNF-α均明显降低，GSH-Px升高，差异有统计学意义(P<0.05)；MDA、IL-10、SOD与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组IL-6、IL-8、CRP、TNF-α、MDA、SOD均明显低于对照组，IL-10、GSH-Px均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组肝功能情况比较

表3 两组炎性因子及氧化指标比较

2.4 两组并发症与死亡发生情况比较 观察组呼吸窘迫综合征、肝功能衰竭、胰腺假性囊肿、脓肿发生例数及死亡例数均略低于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组并发症与死亡发生情况比较(例,%)

3 讨论

SAP治疗困难，病死率约为25%[5]。其发病机制复杂，目前主要认为源自细胞因子网络的免疫损伤是SAP发生的重要原因[6]。SAP出血、水肿、坏死后，胰酶大量激活导致自身消化，并大量吸收入血，导致炎症因子及氧自由基大量产生，机体血流动力学改变，血液高凝，并进一步加剧炎症反应，最终导致全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。SAP除引起SIRS和胰腺自身消化外，由于机体处于高代谢状态，还可致机体蛋白分解，出现负氮平衡，胃肠道黏膜屏障破坏，免疫功能紊乱，最终出现多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，甚至多器官功能衰竭[7]。免疫反应的变化在SIRS和MODS、继发性感染、脓毒性并发症的发展过程中具有重要作用。与SAP有关的炎性因子主要有IL、TNF-α、核因子-κB、血小板活化因子等。

有报道，微循环障碍是重症胰腺炎恶化的一个重要原因[8]。血液流变学的改变引起组织的缺血再灌注损伤，大量氧自由基释放，胰腺血管通透性增加，微血管痉挛，大量炎性因子如IL-6、IL-8、TNF-α等释放入血，从而使全身组织器官受到损害。

重症胰腺炎常并发肝功能损害，其可能原因主要有以下几点：①炎性介质直接介导肝细胞损害；②胰腺出血、水肿，压迫胆总管，使胆道梗阻，胆汁排出障碍，造成肝细胞损害；③胰腺炎时，大量胰酶及炎性因子入血，使机体血流动力学改变，进而造成肝脏血液循环障碍；④大量细胞因子直接损伤肝细胞；⑤胰腺出血、坏死，释放出大量氧自由基，导致组织氧化损伤。胰腺炎损伤肝脏后，肝脏解毒及清除炎性因子、氧自由基的能力下降，从而使这些物质引起更为严重的多器官功能障碍。

重症胰腺炎的治疗常采取非手术方式。现临床主要的治疗方式包括：①液体复苏治疗，恢复有效循环血量，改善微循环[9]；②肠内或肠外的营养支持治疗，维护肠道黏膜功能[10]；③对确诊的胰腺感染、脓毒症或MODS患者进行抗感染治疗；④连续性血液净化治疗，非选择性清除促炎因子，改善各脏器功能[11]；⑤局部动脉灌注治疗，使药物高浓度集中于胰腺组织，以控制胰腺病变发展；⑥内镜及手术治疗。

生长抑素治疗重症胰腺炎已得到研究者的认可。生长抑素具有抑制胰腺分泌和炎症反应的作用，对防治SIRS具有重要意义[12]。生长抑素是具有多种生物学效应的肽类激素，可以降低胰液、消化酶及碳酸氢盐的分泌量。生长抑素还可以刺激网状内皮系统，改善微循环，从而降低血淀粉酶水平；具有抑制胰酶活性、抑制纤维蛋白酶原激活的作用[13]；松弛Oddi括约肌，促进胰液的排出，降低胰管内压力，抑制炎症反应的发生。此外，生长抑素可诱导转化生长因子β1表达增强，从而促进胰腺组织的再生和修复。

生长抑素对于控制炎症发展有较好的作用，但对氧自由基的氧化损伤作用甚微。有研究报道，还原型谷胱甘肽对于SAP有较好的作用[14]。还原型谷胱甘肽是一种三肽，由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸通过脱水缩合而成[15]。GSH可激活多种酶，从而影响三大物质的代谢，对于细胞的代谢起重要的调节作用。GSH还是体内重要的氧化还原剂，可以直接或通过谷胱甘肽-S-转移酶与过氧化物、自由基相结合，防止巯基的蛋白质以及巯基酶被氧化，从而维持细胞膜的稳定、维持细胞骨架完整性和防止脏器损伤。因此，GSH是人体内最为重要的非酶性氧化物，具有清除氧自由基、解毒、促进铁的吸收等多种生理作用[16]。GSH量的多少是评价机体抗氧化能力的重要参考依据之一。在SAP发生时，GSH可为氧自由基提供H+，将氧自由基转化为水，从而防止细胞损伤。肝脏是GSH产生的主要场所，对清除过氧化物具有重要作用，在肝脏病变或者低氧血症时，GSH生成减少，从而进一步损伤肝细胞功能。GSH还可以提高肝细胞对氧自由基的耐受程度，增加肝细胞膜的稳定性。有报道，GSH对于改善微循环、抑制丝裂原活化蛋白激酶活性、防止缺血再灌注损伤都有重要作用[17]。

IL-10是由Th2细胞和单核巨噬细胞产生的细胞因子，其主要功能是抑制前炎症细胞因子的产生、抑制T细胞合成IL-2、IFN等因子，对抑制炎症的发展有重要作用[18]；MDA是生物体内自由基作用于脂质发生过氧化反应的产物，具有细胞毒性[19]；SOD也是生物体内的活性物质，能消除新陈代谢所产生的有害物质，可对抗氧自由基对细胞造成的损害，但与氧自由基反应产生的过氧化氢仍对机体有部分毒害作用；MDA和SOD都是氧化因子。GSH-Px是机体内广为存在的一种过氧化物分解酶，能使有毒的过氧化物还原成无毒的羟基化合物，属于氧化抑制因子[20-21]。

在本研究中，观察组采用还原型谷胱甘肽联合生长抑素治疗，较对照组治疗效果明显。在症状、体征、胃肠道功能、血清淀粉酶、脂肪酶恢复正常时间等方面，观察组短于对照组，表明GSH联合生长抑素治疗对缓解患者症状、促进患者恢复有重要作用。在肝功能方面，两组治疗后ALT、AST、TB、γ-GT均较治疗前降低，而与对照组治疗后比较，观察组降低更明显，表明GSH联合生长抑素对患者的肝功能也具有保护作用。在炎性指标方面，两组IL-6、IL-8、CRP、TNF-α均较治疗前下降，且观察组下降更明显，而两组IL-10都较治疗前上升，且两组比较差异有统计学意义。表明GSH联合生长抑素治疗较单一生长抑素治疗抑制炎症反应的作用更明显。在氧化指标等方面，观察组MDA与SOD的水平治疗后明显降低，而GSH-Px明显升高；对照组MDA及SOD无明显改变，虽然GSH-Px水平在治疗后升高，但仍远低于观察组。表明GSH在抗氧化损伤方面具有重要作用。在并发症发生情况与死亡例数方面，观察组均低于对照组，表明GSH联合生长抑素对减少患者并发症，以及减少患者死亡例数具有积极作用。

综上所述，还原型谷胱甘肽联合生长抑素治疗SAP具有症状缓解时间短、胃肠道功能恢复快、保护肝功能、抗炎及抗氧化作用强、并发症发生较少等优点，是一种有效的治疗方式，值得临床借鉴使用。

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