李 晨 李金源 黄碧坤 彭宏峰

(河北联合大学口腔医学院 河北唐山 063000)

据国际糖尿病联盟2011年统计，全球糖尿病患病人数为3.66亿，预计2030年将达到5.52亿，相当于每10秒钟增加1名糖尿病患者，或者每年增加1000万名患者。在中国，糖尿病的患病率在近10年翻了近两倍。本病中年以上为多见，少数为青少年患者，且患者个体的差异性很大。治疗上，由于原发性糖尿病病因未明，至今仍无特效治疗措施，但仍可通过多种治疗手段有效的控制血糖，如增加运动，调节饮食，药物治疗等。临床上主要用于治疗糖尿病的药物有胰岛素和各类口服降糖药。常用口服降糖药要降低血糖，无论是协助胰岛素作用，还是促进胰岛素分泌，都不能没有胰岛素的参与。因此，如果仅使用口服药物控制血糖，就要求患者的胰岛细胞必须有较好的分泌胰岛素功能。当然，胰岛素作为一种外源性的药物来使用，在使用不当的情况下，它也可能会发生以下副作用:①低血糖反应。②体质量增加。③屈光不正。④水肿。⑤变态反应。⑥注射部位皮下脂肪萎缩。⑦胰岛素抗药性等。

1 糖尿病患者更易骨折

众多研究表明糖尿病患者易发生骨折［1］。糖尿病与骨折的关系因此也受到越来越多的重视。骨质疏松是常见的糖尿病并发症，临床上称之为糖尿病骨质疏松(Diabetic Osteoporosis，DO)。是一种由糖尿病并发骨量减少，骨组织显微结构受损，骨脆性增加，易发骨折的全身性代谢性骨病。国际骨质疏松基金会与中国健康促进基金会于2008年10月20日发布了《骨质疏松防治中国白皮书》该书指出:目前，我国50岁以上人群中骨质疏松症总患病率为15.7%，随着人口寿命的延长，这一比例还在逐步增加。我国70%～80%的中老年骨折是因骨质疏松症引起的。

1.1 糖尿病患者骨折后难以愈合 糖尿病患者骨折后的愈合情况一般都不理想，这是广大临床骨科医师普遍遇到的问题。而影响骨折愈合的原因现在还不很清楚，但很多学者认为可能是通过影响细胞因子和细胞而影响到骨折愈合。最近的研究发现成骨细胞上具有胰岛素和胰岛素样生长因-1(IGF-1)的受体，而胰岛素和IGF-1具有促进其分化、增殖的作用，糖尿病由于能够导致胰岛素和IGF-1的缺乏从而使成骨细胞的功能受到一定影响。Kemink等［2］在糖尿病股骨颈骨量减少的患者中发现其IGF-1含量明显低于无骨量减少的患者。长期血糖浓度升高可以致使糖基化终末产物(AGEs)大量的积聚在骨胶原蛋白上，还有一些AGEs可以跟跨膜的免疫球蛋白超家族的AGEs受体相结合。这些过程或许干扰了胶原蛋白和成骨细胞之间的相互粘附，使得成骨细胞的分化和功能受到干扰，同时此过程又可以刺激导致破骨细胞的分化成熟和活性增强的细胞因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、一氧化氮等的分泌［3］，使得骨形成和骨吸收平衡遭到破坏而引起骨密度下降［4］。

1.2 糖尿病也可能通过对胶原纤维的作用影响骨折愈合 国外学者Macey等［5］研究发现，糖尿病的大鼠骨折愈合过程中局部骨痂中细胞构成的指标如总DNA含量降低40%，由此推测糖尿病可能通过降低局部骨痂胶原含量，抑制局部骨痂中细胞的增殖进而影响骨折愈合的。现在虽然可以证实糖尿病可以减少胶原的合成，进而延缓骨组织的愈合，但是其究竟通过何种具体的途径实现的还不是很明确，等待着进一步的研究和探讨。

2 使用胰岛素干预治疗

Follak等［6］在糖尿病BB/OK鼠骨折愈合的研究中发现，与血糖控制组和正常组相对照，未使用胰岛素干预治疗的糖尿病组BB/OK鼠在骨折后4周，逐步出现严重的矿化紊乱，主要表现为矿化参数下降，骨沉积及骨形成降低、矿化时间及细胞增殖延迟、生物力学性能降低，并且骨折处明显延缓愈合。Beam等学者［7］在糖尿病鼠骨折愈合的研究中发现，血糖未控制组，骨折部位的细胞增殖减少，力学强度和骨质量明显较非糖尿病组下降。而采用胰岛素干预治疗组与非糖尿病组在细胞增殖、骨生物力学性能方面没有统计学差异。这些研究都证实:采用胰岛素干预的方法，可使机体糖尿病的骨代谢状态得到较好的纠正，从而使骨折修复过程中骨矿化、细胞分化的异常变化及降低的生物力学特性能得以改善。

众多的临床、动物实验或者体外研究都提示胰岛素干预治疗能在糖尿病环境下有效的促进骨愈合，但胰岛素在这一过程中的作用机制尚需要进一步研究和阐明，这也是当下研究的热点。

2.1 胰岛素通过影响机体血糖和代谢状况，对骨细胞的间接作用 胰岛素具有明确的降糖作用。由于高血糖环境会抑制骨髓源基质细胞分化成成骨细胞，降低碱性磷酸酶活性［8］。胰岛素有效控糖，可以减少血糖代谢物在细胞内聚集，改善骨细胞的微环境，抑制破骨细胞功能，使碱性磷酸酶活性得到提升，从而促进成骨细胞分化［9］。

胰岛素还能和其他促进骨形成的因子有协同作用，如IGF-1和甲状旁腺激素(PTH)。胰岛素可显著下调许多组织，包括骨组织内的IGF-1，可以使骨细胞对周围环境中的IGF更为敏感。而IGF-1本身有调节骨吸收、抑制骨胶原降解的作用，可以有效的维持干骨量［10］。适量甲状旁腺素可促进肾小管重吸收钙离子，有利于骨质更新胰岛素与甲状旁腺素有协同作用。对骨修复作用而言，两种物质联合应用较二者分别单独使用时的效力明显提高。但也有一些报道指出，当胰岛素与PTH同时作用或作用在PTH之前时，胰岛素对于PTH的第二信使的会产生有抑制作用［11］。因此，有必要继续深入研究胰岛素和PTH对骨作用的潜在的联系。

Zhang等［12］指出糖尿病小鼠在胰岛素治疗前会出现骨密度降低，并伴有钙、磷镁、锶、钾等元素的丢失，治疗后骨密度上升，各种元素水平升高，提示胰岛素可促进微量元素的吸收，从而有利于骨质形成。

2.2 胰岛素对骨细胞的直接作用 成骨细胞是胰岛素作用的重要靶细胞，其表面存在胰岛素受体。有学者认为，胰岛素通过成骨细胞表面存在的胰岛素受体刺激核苷的合成，从而促进成骨细胞的增殖，并通过成骨细胞内氨基酸的堆积，恢复糖尿病动物血循环中胰岛素样生长因子(IGF)的水平。近期研究表明，糖尿病状态下，骨组织中标志前成骨细胞的一些蛋白的基因表达水平减低，导致基质细胞不能分化为成熟成骨细胞。使用胰岛素干预治疗可很大程度地在组织和分子水平上纠正这种异常［13，14］。

胰岛素受体不仅存在于成骨细胞表面也存在于破骨细胞表面，并且破骨细胞分布更多。胰岛素通过与破骨细胞表面的胰岛素受体的相互作用，抑制其活性［15］，减少骨质吸收。

虽然很多实验证实胰岛素可促进骨形成，但也有一部分学者持不同观点，他们认为胰岛素缺乏或胰岛素抵抗反而会有利于骨形成。Kanazawa［16］等报道了344例女性2型糖尿病患者经胰岛素治疗后椎体骨折发生率上升，故推测胰岛素可能会促进了骨质疏松发展。还有SallerA等学者的研究指出［17］，正在接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者骨折的发生率明显升高。他们中有人提出过氧化物体增殖物激活受体(PPARr)活性缺失，可抑制胚胎干细胞向脂肪细胞分化，从而有助于更多的成骨母细胞分化。有研究［18］表明，糖尿病早期骨密度较正常值要高，后期减低，考虑因为糖尿病后期胰岛细胞功能衰竭，胰岛素水平降低，无法有效的抑制破骨细胞活性而引起的。但这些观点依据都尚少，需要进一步探讨和研究。

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