姚玉淑

(天津市北辰医院检验科 天津北辰 300400)

胱抑素C(cystatinC，CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的重要成员之一，其在所有的有核细胞中均有表达，主要生理作用是参与细胞内外蛋白水解的调控，从而使细胞免受不适当的内源性或外源性蛋白酶水解。以往的研究认为CysC是评价肾功能肾小球滤过率(glomerular filtrationrate，GFR)最理想的指标之一[1，2]。近年来国内外的研究发现CysC与心血管疾病的发生有密切关系。研究显示，血清胱抑素C(CysC)浓度轻微升高能预测老年病人的心血管事件[3]。CysC可能参与了某些心血管疾病的发生和发展。本文主要就CysC的生物学特性及其在动脉粥样硬化、动脉瘤等心血管疾病中的作用做一综述。

1 胱抑素C的生物学特性

胱抑素C(cystatinC，CysC)是1961年首先由Clausen于脑脊液中发现的，它是一种包含122个氨基酸残基多肽链的蛋白，其相对分子质量比较小。分子量为13KD，在所用的有核细胞内表达，并以恒定的速度产生，不受炎症因子、胆红素、溶血、三酰甘油等影响，并与性别、肌肉量无关，广泛分布于各种体液中，在脑脊液和精浆中含量最高，而在尿液中浓度最低，血清中CysC主要来源于有核的血细胞。它能被肾小球自由滤过，在近端肾小管完全重吸收，不会从肾小管分泌，也无法自肾小管重新进入血液，因而可以作为临床判断肾功能状态最精确，最敏感的指标之一[4]。

在生理条件下，CysC的一个重要生理功能是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，如胰蛋白酶、木瓜蛋白酶以及组织蛋白酶等。因半胱氨酸蛋白酶在蛋白分解、抗原呈递和细胞外基质蛋白的降解中均起到了关键作用，所以作为半胱氨酸蛋白酶主要的抑制剂，CysC在上述生理过程中发挥了重要的调控作用[5]。它是目前发现的对组织蛋白酶B抑制作用最强的抑制物，同时也有研究发现CysC在骨吸收、胚胎着床、肿瘤侵蚀以及炎症的调控如抑制多型核细胞趋化和吞噬中[6]起到了关键作用。目前的研究表明，还未发现有干扰胱抑素C测定的物质，从而更加肯定了胱抑素C测定结果的可靠性与真实性。

2 胱抑素C与心血管病

2.1 胱抑素C与动脉粥样硬化 炎症参与了动脉粥样硬化的发生和发展。炎症介质的刺激促进血管平滑肌细胞分泌组织蛋白酶S及K等，使得这类具有促进弹性组织解离特性的半胱氨酸蛋白酶在动脉弹力蛋白损伤处过度表达。CysC在体内可以强烈地抑制某些半胱氨酸蛋白酶，尤其是抑制组织蛋白酶。当CysC含量减少时，组织蛋白酶活性相对增强，可造成病理损害。目前认为，CysC在动脉壁蛋白溶解和抗蛋白溶解活性平衡中发挥重要作用，参与血管壁基质重构。血管壁重构过程的干扰或紊乱是动脉粥样硬化、斑块破裂、再狭窄和动脉瘤形成的发病机制的重要组成部分。Shi等[7]应用免疫染色法与免疫杂交法发现，动脉粥样斑块与腹主动脉瘤组织中CysC含量较正常血管减少，而组织蛋白酶S及K却过度表达，且动脉粥样斑块中的CysC水平与疾病进程呈负相关关系。因此认为CysC的缺乏及蛋白水解酶与其抑制剂在血管壁的失平衡可能是动脉粥样硬化与动脉瘤的发病机制之一。

有研究表明，在人类和载脂蛋白E、缺失(ApoE－/－)小鼠的动脉粥样硬化病灶处弹性蛋白酶和胶原蛋白酶表达明显增高，而CysC表达降低[8]，且组织蛋白酶S缺失可以减轻低密度脂蛋白受体缺失小鼠的动脉粥样硬化损害。

转化生长因子β1(TGF－β1)能抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞迁移和增殖被认为是抑制动脉粥样硬化形成的抑制剂[9]。TGF－β1是目前发现的唯一能刺激血管平滑肌细胞转录和分泌CysC的细胞因子。而TGF－β1抗动脉粥样硬化可能与其上调CysC表达，从而恢复组织蛋白酶和组织蛋白酶抑制剂的平衡有关。进一步说明组织蛋白酶与组织蛋白酶抑制剂CysC在体内的失衡是导致动脉粥样硬化发生发展的一个重要因素。

2.2 胱抑素C与动脉瘤 有研究表明，主动脉瘤病灶处的组织蛋白酶(B和L)活性和表达均明显升高而CysC表达却明显降低，且人腹主动脉瘤病灶处组织蛋白酶H表达比正常人群高30倍[10]。Lindholt等[11]发现 CysC 浓度与腹主动脉瘤大小、年膨胀率呈明显负相关，经肾功能、吸烟、舒张压、CRP水平、年龄和腹主动脉瘤瘤体大小校正后，这种负相关性仍然存在。说明抑制细胞外蛋白水解酶可能是CysC参与动脉瘤发病的机制之一。

Liu等[12]研究发现在人腹主动脉瘤病灶处的平滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞组织蛋白酶L表达明显升高，而主动脉瘤组织CysC表达较正常动脉组织明显降低，且患有主动脉瘤患者血清CysC水平也明显低于正常人群，说明CysC缺乏与主脉瘤进展密切相关。

2.3 胱抑素C与冠心病 CysC水平跟冠心病密切相关，有研究表明[13]CysC水平可以作为一项独立于年龄、性别等危险因素之外的预测高龄心血管疾病患者全因病死率的指标，同时其对肾功能损伤预测的敏感性明显优于血肌酐水平。吴光哲等[14]指出慢性肾脏病是冠心病的独立危险因素。

最近有研究[15]对525例高度怀疑冠心病的患者行冠状动脉造影，分析其血清CysC浓度与冠心病病情、冠脉病变程度和冠脉病变Gensini总积分的关系。结果发现随着血清CysC水平的升高，冠心病者病情逐渐加重，冠脉病变支数和冠脉病变总积分增加。血清CysC水平在一定程度上反映了冠状动脉粥样硬化病变的严重程度，并且可能与冠心病的进展有关。随着冠心病患者病变程度的加重，血清CysC水平亦升高，而在急性心肌梗死患者急性期血清CysC反而降低，这说明CysC水平在一定范围和冠心病病复程度呈正相关。

2.4 胱抑素C与心力衰竭 在老年人心力衰竭患者中，肾功能是一个非常重要的预测因子。由于肌酐(Cr)受肌肉重量的影响，用来评价肾功能可能不够敏感。Michael等[16]研究了279例诊断为心力衰竭的患者，随访6.5年，测量CysC及Cr水平。结果发现，在老年心力衰竭患者中CysC与Cr比较是更强的预测死亡率的指标。Lassus等[17]研究了CysC与急性心力衰竭的关系。结果发现，与传统预测冠心病患者发生急性心力衰竭的指标相比，CysC水平是急性心力衰竭患者12个月预后的强烈的独立预测因素。研究者认为CysC水平＞1.3mg/L可以作为预测冠心病患者12个月内发生急性心力衰竭或者死亡的一项很有价值的生化指标。

Lx等[18]研究者认为，CysC水平和心衰的相关性主要在于对心室重构的影响，主要是增加了左心室壁厚度，降低了心肌顺应性，进而导致舒张功能不全。CysC可以作为评价肾脏功能的敏感指标，通过检测血清中CysC水平能够对心衰患者进行危险分层，对临床心衰的治疗及预后评估有一定的指导作用。

2.5 胱抑素C与心肌梗死 血清CysC浓度在一定程度上可作为急性心肌梗死诊断的参考指标。在心肌梗死急性期CysC浓度下降，急性期过后其浓度升至正常。但对于心肌梗死的长期预后血清CysC则作为肾功能的评价指标而起作用。在心肌梗死病程的不同时期CysC起作用的机制不同。Noto等[19]研究认为在心肌梗死急性期CysC的下降可能是由于急性心肌梗死过程中一种负向急性期反应。由于存在炎症反应，斑块蛋白溶解，伴随着抗蛋白溶解因子的消耗，CysC水平下降。弹性组织蛋白离解酶及其抑制剂在机体中存在动态平衡，而在急性期之后这种平衡要靠大量弹性组织蛋白离解酶抑制剂比如CysC水平表达的增加，因此在心肌梗死的恢复期血清CysC水平会升高。

2.6 胱抑素C与高血压 高血压病是各种心脑血管疾病的重要危险因素。肾功能不全在高血压的发生和发展中起着重要的作用，绝大多数慢性肾脏病患者均伴不同程度的高血压，长期高血压也引起肾脏损伤。Watanabe等[20]通过对60例原发性高血压患者的研究发现血清CysC水平可作为高血压患者肾脏、心脏、血管等靶器官损伤严重程度的指标，认为CysC可能会被证实是反映原发性高血压患者靶器官损害严重性的早期指标。通过测定血清CysC水平可对原发性高血压患者靶器官损害程度作出评估，对高血压的预后评估及临床治疗有一定的指导意义。

CysC参与了心血管系统疾病许多的病理与生理过程，它的作用机制涉及抗炎、抑制酶与激素前体的活性等。血浆CysC浓度与冠心病和心衰的发生率和病死率呈正相关，这可能与血清CysC是评价肾功能的一项敏感指标，而肾功能不全可增加心血管疾病的发生率和病死率有关。由于它产生比较恒定，在多种常见心血管疾病中有很好的应用前景。但是胱抑素C对血管内皮细胞及心肌细胞的影响机制，其基因表达与心血管疾病的关系，还需要进一步研究以明确，以便为临床诊断及治疗提供参考依据。

[1] Suzuki Y，Matsushita K，Yoshida T，et al.Clinical validity of renal function markers including serum cystatin Con chronic kidney disease classification[J].Rinsho Byori，2011，59(4):345

[2] Royakkers AA，Korevaar JC，van Suijlen JD，et al.Serum and urine cystatin C are poor biomarkers for acute kidney injury and renal replacement therapy[J].Intensive Care Med，2011，37(3):493

[3] Shlipak MG，Sarnak MJ，Katz R，et al.Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons[J].N Engl J Med，2005，352(20):2049

[4] Zahran A，Qureshi M，Shoker A.Comparison between creatinine and cystatin C － based GFR equations in renal transplantation[J].Nephrol Dial Transplant，2007，22(9):2659

[5] Turk V，Turk B，Guncar G，et al.Lysosomal cathepsins:structure，role in antigen processing and presentation，and cancer[J].Adv Enzyme Regul，2002，42:285

[6] Wang B，Sun J，Kitamoto S，et al.Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix － derived angiogenic factors[J].J Biol Chem，2006，281(9):6020

[7] Shi GP，Sukhova GK，Grubb A，et al.Cystatin C deficiency in human athero sclerosis and aortic aneurysms[J].J C lin Invest，1999，104:1191

[8] Liu J，Sukhova GK，Sun JS，et al.Ysosomal cysteine proteases in atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24(8):1359

[9] Rao M，Guo D，Jaber BL，et al.Transforming growth factor－ beta 1 gene polymorphisms and cardiovascular disease in hemodialysis patients[J].Kidney Int，2004，66(1):419

[10] 黄绍湘，范文静，屈顺林.胱抑素C在心血管疾病中的作用[J].中国动脉硬化杂志，2011，2(19):165

[11] Lindholt JS，E rlandsen E J，Henneberg EW.Cystatin C deficiency is associated with the progression of small abdom in alaortic an eurysms[J].Br J Surg，2001，188:1472

[12] Liu J，Sukhova GK，Yang JT，et al.Cathepsin Lexpression and regulation in human abdominal aortic aneurysm，atherosclerosis，and vascular cells[J].Atherosclerosis，2006，184(2):302

[13] Shliak MG，Sarnak MJ，Katz R，et al.Cystatin C and the risk of death and card iovascular events among elderly persons[J].N Engl J Med，2005，352:2049

[14] 吴光哲，张必利，郑 兴，等.慢性肾脏病与冠心病相关性的临床研究[J].心血管康复医学杂志，2006，15:447

[15] 孙 磊，志 健，恩 志.胱抑素C与冠心病的相关性研究[J].南京医科大学学报(自然科学版)，2009，29(5):702

[16] Michael G，Shlipak MD，Mark J，et al.Cystatin C and mortality in elderly persons with heart failure[J].Journal of the American College of Cardiology，2005，45:268

[17] Lassus J，Harjola VP，Sund R，et al.Prognostic value of cystatin C in acute hear t failure in relation to othermarkers of renal function and NT－ proBNP[J].Eur Heart J，2007，10:811

[18] Lx JH，Shlipak MG，Chertow GM，et al.Association of Cystatin C with mortality，cardiovascular events，and incident heart failure among persons with coronary heart d isease:data from the Heart and Soul Study[J].Circulation，2007，115(2):173

[19] Noto D，Cefalu AB，Barbagallo CM，et al.Cystatin C levels are decreased in acute myocardial in farction effect of cystatin C G73A gene polymorphism on plasma levels[J].Int J Cardiol，2005，101(2):213

[20] Watanabe S，Okura T，Liu J，et al.Serum cystatin C level is a marker of end － organ damage in patients with essential hypertension[J].Hypertens Res，2003，26(11):895