赵文莉，胡勤明，贺新祥

(湖北省荆州市中心医院,湖北 荆州 434020)

聚乙二醇干扰素α-2 a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗效及影响因素

赵文莉，胡勤明，贺新祥

(湖北省荆州市中心医院,湖北 荆州 434020)

目的 观察聚乙二醇干扰素α-2 a(PEG-IFNα-2 a)联合利巴韦林(RBV)治疗慢性丙型肝炎患者的应答情况及影响因素。方法 对接受PEG-IFNα-2 a 180 μg皮下注射，1次/周，同时口服利巴韦林900～1 200 mg/d治疗48周的45例慢性丙型肝炎患者的住院病历资料进行回顾性分析，观察患者年龄、性别、HCV基因型、HCV RNA载量、获得快速病毒学应答(RVR)及早期病毒学应答(EVR)对持续病毒学应答(SVR)的影响。结果 总SVR率为73%(33/45)，其中RVR率为18%(8/45)，EVR率为64%(29/45)，ETVR率为78%(35/45)。女性及年龄<40岁患者SVR率高于男性及年龄≥40岁患者。基线HCV RNA<1×104拷贝/mL组的SVR率高于1×104～1×106拷贝/mL和HCV RNA≥106拷贝/mL组，其中基线HCV RNA<1×104拷贝/mL组的SVR率与HCV RNA≥106拷贝/mL组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。获得RVR及EVR患者的SVR率明显高于及未获得EVR患者的SVR率(P<0.01)。结论 PEG-IFNα-2 a联合RBV治疗慢性丙型肝炎患者的SVR率较高，年龄<40岁、女性、基线HCV RNA<1×104拷贝/mL及获得RVR的患者，可取得较好疗效。

慢性肝炎；干扰素α；聚乙二醇化；利巴韦林

我国属于丙型肝炎高发区，流行率为2.5%～4.6%。丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的一种主要经血液传播的慢性进展性肝病。HCV感染后60%～80%的患者可慢性化，其中约20%的患者在感染20～30 a可进展为肝硬化甚至肝细胞癌[1]。目前标准的治疗方案为聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFN α-2 a)联合利巴韦林。获得持续性病毒性应答是评价其疗效的主要指标，但多种宿主因素和病毒因素都可能影响其疗效。本研究对45例应用PEG-IFNα-2α联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者的疗效进行了回顾性分析，探讨PEG-IFN α-2 a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗效及不同因素对持续病毒学应答(SVR)的影响，分析基因型、基线HCV RNA载量、病毒应答状况与SVR之间的关系。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2006年7月—2010年3月就诊于我院，且临床诊断符合2004年《丙型肝炎防治指南》中慢性丙肝的诊断标准[2],并自愿应用聚乙二醇干扰素治疗的慢性丙型病毒性肝炎45例，患者HCV RNA≥103拷贝/mL，1.3×正常值上限≤血清Alt<10×正常值上限，TBil<2×正常值上限；排除失代偿性肝硬化，其他原因引起的慢性肝病，观察前血红蛋白低于100 g/L，妊娠期及哺乳期，无精神病史、癫痫、恶性肿瘤、甲状腺疾病、有症状的心脏病，无吸毒或酗酒史等。45例患者中，男32例，女13例；年龄18～58(38.9±11.3)岁。患者在治疗前均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 予PEG-IFNα-2 a(派罗欣，上海罗氏制药有限公司)180 μg/周皮下注射，同时口服利巴韦林(四川美大康药厂)900～1 200 mg/d。疗程均为48周，停药后随访24周。必要时加用一般护肝药物。

1.3 观察项目 所有患者在治疗前、治疗至第4及12周检测血生物化学指标及HCV RNA水平，以后每12周检测1次生物化学指标、血清HCV RNA水平及HCV血清学标志物，治疗初始8周每周检测血常规1次，其后每4周检测1次，并随个体差异随时监测血常规。停药后每12周复查肝功能和病毒表达情况，追踪24周。HCV RNA定量检测采用实时荧光定量PCR方法检测血清中PCR RNA含量，最低检测下限为100拷贝/mL，试剂盒购自中山大学达安公司。HCV基因型检测采用PCR微板核酸杂交酶联免疫法，试剂盒购自广州蓝星生物科技开发公司。采用OLYMPUS AU640全自动生化分析仪检测肝肾功能和血糖。

1.4 疗效判定标准 参照《丙型肝炎防治指南》[2]及《亚太肝病研究会丙型肝炎病毒感染的诊断与治疗共识》[3]将病毒学应答分为：①快速病毒学应答(RVR)，治疗4周时HCV RNA低于检测下限；②早期病毒学应答(EVR)，治疗12周时HCV RNA低于检测下限或HCV RNA水平较治疗前下降2 lg拷贝/mL；③治疗结束时病毒学应答(ETVR),治疗结束时HCV RNA低于检测下限；④持续病毒学应答(SVR)：治疗结束后至少随访24周时血清HCV RNA低于检测下限。

2 结 果

2.1 核酸定量与基因分型 HCV RNA定量检测结果18例患者病毒定量<1×104拷贝/mL，21例患者病毒定量1×104～1×106拷贝/mL,14例患者HCV RNA≥106拷贝/mL。基因分型检测结果;45例患者检测结果显示，1b型最多，共32例，1 a型3例，2 a型2例，2b型3例，3 a型2例，另有3例未能确定基因型(统计时作为1b型)。

2.2 治疗后病毒学应答情况 45例患者总SVR率为73%(33/45)，RVR率为18%(8/45)，EVR率为64%(29/45)，ETVR率为78%(35/45)。

2.3 SVR影响因素的量化分析 根据聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗前的基线状况及抗病毒治疗后的应答状况对慢性丙肝患者SVR率的影响因素进行分析，结果显示治疗前患者的性别、年龄、HCV基因型以及HCV RNA基线水平与SVR率密切相关。女性及年龄<40岁患者SVR率高于男性及年龄≥40岁。治疗前HCV RNA水平越低，获得SVR率越高，其中基线HCV RNA<1×104拷贝/mL者的SVR率较1×104～1×106拷贝/mL和HCV RNA≥106拷贝/mL者的SVR显著增高。见表1。

表1 慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗获得SVR影响因素的量化分析

2.4 RVR、EVR与SVR的关系 获得RVR患者的SVR率最高，达100%，获得EVR及未获得EVR患者的SVR率分别为90%及44%(2=11.11,P<0.01)，均低于获得RVR患者的SVR率(2=0.901,7.2,P=0.343，0.007)。

2.5 不良事件发生率 早期流感样综合征43例，发生率96%，41例出现乏力及肌肉酸痛，占91%，16例患者出现WBC计数下降，占36%，9例患者Plt减少(2例将PEGIFNα-2 a剂量减至135 μg)，发生率200%；2例出现溶血(1例停用利巴韦林，1例减至600 mg/d)，发生率4%，1例患者出现甲状腺功能减退，占2%；脱发7例，占16%。早期流感样综合征患者表现为中等度发热伴全身乏力、头痛等，做对症处理后均能缓解，随着疗程的延长，类似的症状慢慢消失。血白细胞、中性粒细胞下降、血小板下降患者，升白细胞、升血小板处理后或干扰素减量后有所恢复，未达到停药标准可继续治疗，中性粒细胞<1.0×109L-1者改用PEG-IFNα-2 a 135 μg治疗，甲状腺功能减退患者给予左旋甲状腺素替代治疗。患者均完成全疗程治疗，停药后不良反应均消失。

3 讨 论

慢性丙型病毒性肝炎是引起肝硬化和肝脏肿瘤的主要原因之一。虽然目前尚无疫苗可预防HCV感染，但根据目前的临床治疗水平，慢性丙型肝炎的疗效远好于慢性乙型肝炎。单独使用干扰素疗效欠佳且易复发。1999年FDA推荐IFNα-2b联合利巴韦林治疗丙肝，使丙肝的治疗翻开了新的篇章[4]。PEG-IFNα-2 a与RBV联合应用被公认是目前治疗丙型肝炎最有效的抗病毒方案。

本组资料显示，PEG-IFNα-2 a治疗慢性病型肝炎可取得较好的疗效。这可能与HCV病毒的动力学及聚乙二醇干扰素药代学有关，病毒动力学研究显示HCV的病毒更新很快，在体内换代周期仅为数小时[5]，而PEG-IFNα-2 a是干扰素α-2 a与蛋白修饰剂聚乙二醇结合而成，PEG是一个大分子的线性多聚体，稳定性增加，系统清除率减慢，PEG-IFNα-2 a的半衰期可长达96 h，且药物浓度波动小，所以给药1周内药物浓度稳定，消除了普通干扰素的“峰-谷”效应，从而产生持续抑制病毒的目的[6]。当然HCV RNA阴转时间越早，获得SVR的概率越高[7]，本组资料显示：获得RVR及EVR患者的SVR率明显高于未获得EVR患者的SVR率，提示获得EVR患者可获得更高的SVR率，RVR可作为远期疗效的有利预测因素，对于出现RVR的部分患者，根据其药物的敏感度，可缩短疗程至24周，也可获得较高的SVR率；而不同基因型HCV的致病性及治疗效果存在较大差异[8]，基因1型患者的SVR率为41%，非基因1型患者SVR率则高达80%[9]，本研究显示基因1型患者的SVR率为68%低于非基因1型的86%，但2组比较差异无统计学意义，这与上述报道不符，可能因为本研究病例较少有关，故有必要扩大病例进行进一步研究。

慢性丙肝抗病毒治疗的疗效受多种因素的影响，如病毒基因型、基线HCV RNA载量、性别、年龄等。本研究结果表明女性、年轻患者能获得更高的SVR率。治疗前HCV RNA水平是预测疗效的主要因素，基础HCV RNA<1×104拷贝/mL的患者SVR率明显高于基线HCV RNA 1×104～1×106拷贝/mL和HCV RNA≥106拷贝/mL患者。部分患者在治疗过程中出现发热等流感样综合征，WBC、PLT下降等不良反应，因在干扰素治疗前已告知患者会出现不良反应，做好了各种不良反应出现前后的解释，作相应的处理后，并负责随访，均未影响患者坚持治疗，因此可认为聚乙二醇干扰素具有较好的安全性，且患者对聚乙二醇干扰素有良好的耐受性。标准方案治疗慢性肝炎的SVR受多种因素的影响，年龄<40岁、女性、基线HCV RNA<1×104拷贝/mL及获得RVR的患者，可取得较好疗效。

[1] Ghany MG，Strader DB，Thomas DL，et al. Diagnosis，management，and treatment of hepatitis C：an update[J]. Hepatol，2009，49(4)：1335-1374

[2] 中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志，2004，12(4)：194-198

[3] 李磊，樊和斌，杨东亮. 亚太肝病研究会丙型肝炎病毒感染的诊断与治疗共识[J]. 实用肝脏病杂志，2007，10(5)：289-295

[4] 谢尧，李明慧. 重视利巴韦林在慢性丙型肝炎抗病毒治疗中的应用[J]. 中华肝脏病杂志，2006，14(12)：930-931

[5] Manns MP,Mchutchison JG,Gordon SC,et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial[J]. Lancet,2001,358(9286) ：958-965

[6] 缪晓辉. 回眸干扰素研究历程，全面认识干扰素[J]. 中华传染病杂志，2008，26(1)：1-3

[7] 于建武，孙丽杰，王江滨，等. 快速和早期病毒学应答对慢性丙型肝炎患者持续病毒学应答的预测价值[J]. 中华传染病杂志，2008，26(1)：36-39

[8] 张晓红，洪春霞，许镇，等. 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者效果的影响因素[J]. 中华传染病杂志，2012，30(7)：416-420

[9] 南月敏，郑欢伟，孙殿兴，等. 慢性丙型肝炎个体化治疗方案的临床研究[J]. 中华肝脏病杂志，2013，21(1)：23-26

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.30.028

R512.63

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1008-8849(2014)30-3373-03

2013-10-08