嵇晓艳，何开玲，张明雷，尹晓东

(江苏省滨海县人民医院,江苏 滨海 224500)

雷替曲塞维持治疗老年晚期结直肠癌近期疗效观察

嵇晓艳，何开玲，张明雷，尹晓东

(江苏省滨海县人民医院,江苏 滨海 224500)

目的 观察雷替曲塞治疗老年患者晚期结肠癌的临床疗效和毒副作用。方法 选择老年晚期结直肠癌患者52例，将其随机分为治疗组和对照组，每组26例。观察组采用雷替曲塞静脉滴注治疗,对照组采用静脉滴注LV联合氟尿嘧啶(5-Fu)治疗，治疗不少于2个周期后对患者治疗效果进行评估。结果 经过治疗后，治疗组治疗有效率38%明显高于对照组的27%,且治疗组恶心呕吐、腹泻、肝功能异常、肾功能异常、白细胞减少等不良反应发生率明显低于对照组。结论 老年晚期结直肠癌患者采用雷替曲塞方案治疗，毒副作用可耐受，同时临床应用高效、便捷。

雷替曲塞；老年晚期结直肠癌；化疗

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤，手术治疗是首选的治疗方法，但复发和远处转移是临床治疗的难点，因早期不容易发现,大多数发现时已属中晚期，出现区域淋巴结及远处转移，加上大多数复发患者已经经过手术、化疗、放疗等综合治疗，因此多数是以姑息性综合治疗为主。老年结直肠癌恶性程度相对较低，病程较长，大部分老年患者可能患有高血压或者糖尿病等并发症，故选择有效低毒的化疗方案较为重要[1-2]，雷替曲塞是喹啉类叶酸盐类似物，特异性直接抑制胸苷酸合成酶，作用于胸腺嘧啶合成酶的不同部位，进而达到抗肿瘤的作用。其有不同的酶结合位点，具有更强的抗肿瘤活性和更好的安全性。我院肿瘤科2012年1月—2013年10月采用雷替曲塞治疗老年晚期结直肠癌患者26例，效果良好，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择上述时期本院治疗的老年晚期结直肠癌患者52例，患者均经过病理组织学确诊，病理为腺癌，其中TNM分期Ⅲ期28例，Ⅳ期24例，其中腹膜转移17例，肝脏转移12例，肺转移9例，肝转移合并腹膜转移6例，有三处转移5例，有远处转移合并血CEA、CA19-9升高3例。80%的患者至少有一种并发症，主要为糖尿病和高血压，治疗前查血常规、肝功能、肾功能、电解质、心电图均正常。利用随机数字表法将患者分为治疗组和对照组各26例，对照组中男14例，女12例；年龄(67.9±3.5)岁。观察组中男15例，女11例；年龄(68.9±4.1)岁。2组患者一般资料比较差异未见统计学意义(P均>0.05),具有可比性。

1.2 入组标准 ①有病理组织学或细胞学及影像学资料证实为晚期结直肠癌患者。②初治或者术后、放疗或化疗后复发，用药超过3个月以上，并且未使用过雷替曲塞。③有可评价的指标，如可测量病灶或者肿瘤标志物的异常。④血常规、肝功能、肾功能、电解质、心电图基本正常，预计生存期≥3个月。

1.3 治疗方法 观察组采用雷替曲塞(南京正大天晴制药有限公司生产，国药准字H20090325)3 mg/m2，每次静脉滴注15 min，21 d为1个治疗周期；对照组采用LV 500 mg/m2静脉滴注2 h，随后氟尿嘧啶(5-Fu,西安海欣制药有限公司国药准字H20050511)2 000 mg/m2持续静脉滴注24 h，每1周重复，21 d为1个治疗周期。持续接受治疗不少于2周期后对患者治疗效果及不良反应进行评估。

1.4 疗效评定标准[3-4]及毒副反应评价标准 患者经过治疗2周期后进行B超、CT或MRI复查，疗效评价按照RECIST 1.1疗效评定标准，完全缓解(CR)：原来的病变部位持续消失时间>1个月；部分缓解(PR)：原来的病变部位缩小程度>50%，缩小时间必须超过1个月；稳定(SD)：病变缩小程度不足50%，或者是病变处增大，但是增大的程度<25%；进展(PD)：患者出现了新的病变，或者原有病变增大，增大的直径超过25%。总有效(RR)=完全缓解(CR)+部分缓解(PR)，所有患者于化疗2个周期后进行疗效评价，CR、PR、SD 患者于4个周期后进行疗效评价，每2个月随访1次。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗后治疗组有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.2 不良反应比较 治疗组治疗后恶心呕吐、腹泻、肝功能异常、肾功能异常、白细胞减少等不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

3 讨 论

随着饮食习惯和饮食结构的改变以及人口老龄化，我国结直肠癌发病率呈上升趋势，其中大多数为老年患者，现在已为第三大恶性肿瘤，严重威胁着患者的生活及健康。相对年轻人老年结直肠癌具有恶性程度高、病程较长等特点，老年结直肠癌患者病程多迁延，其中中晚期患者居多，目前的医疗水平晚期直肠癌还没有办法完全治愈，治疗的目标就是延长晚期结直肠癌患者的生存期，有效控制患者的症状并提高其生存质量，所以对于老年结直肠癌患者进行安全、有效的治疗是十分必要的。因此，在对于老年患者的化疗方案时更要注意其安全性、高效性以及耐受性，要时刻保持它们之间的平衡。近年来，在国外已经使用5-Fu或类似物为基础的化疗方案，但是因其半衰期短，需要连续或持续静脉滴注，使用极为不便，而且因为其需要持续静脉用药，容易引发静脉炎等不良反应，如果5-Fu出现耐药或不耐受情况，那么临床效果就会大大降低。

表2 2组治疗后不良反应比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

雷替曲塞起初是由英国一家公司与一家医院共同研究开发，早在1996年就已经上市，现今已经超过20个国家广泛应用，而且15个国家将雷替曲塞作为晚期结直肠癌的一线用药。雷替曲塞对老年人具有较高的安全性，而且仅需15 min快速静脉注射，21 d为1周期，患者耐受性良好，使用非常简单而且方便，因此得到了患者认可，依从性高，进一步提升了患者生存质量。含雷替曲塞的治疗方案易于操作，效果确切,所以认为该药作为老年患者治疗结肠癌的首选药物，并且在国内有望取代氟尿嘧啶为主的化疗方案。在欧洲医学会年会中，推荐雷替曲塞作为有心脏病风险患者的标准替代治疗药物。但因为老年患者的心脏储备能力差，且大多具有心脏、高血压等疾病，所以是否可将雷替曲塞作为老年结直肠癌患者的标准一线治疗药物仍有待进一步研究。

过去30 a中，中晚期结直肠癌化疗大多以氟尿嘧啶为基础，在治疗上也能够缓解其症状，改善患者生活质量，但是患者生存期无明显延长。近年来，为了进一步提高氟尿嘧啶的疗效，通过联合使用生化调节剂或者改变给药方法，能够促使肿瘤退缩明显，使其生物利用度及作用时间延长，但患者的生存期无明显改变且毒性反应增加。目前医学临床上采用FOLFIRI方案，是治疗晚期结直肠癌有效的二线治疗方案，但是方案中所有的晚期患者在辅助化疗及晚期一线化疗中均已使用5-Fu，一部分患者5-Fu耐药需要持续滴注，并且其滴注时间较长，会延长患者的住院时间，给患者带来不便。雷替曲塞为叶酸类似物，主要应用于中晚期结直肠癌的治疗，同时对胸苷合酶有直接抑制作用，与5-Fu比较有给药相对方便、不良反应较少的优点，并且雷替曲塞最大限度的避免了黏膜炎的发生率。雷替曲塞属于抗代谢类叶酸类似物，尽管雷替曲塞与氟尿嘧啶均为TS抑制剂，但有不同的酶结合位点，雷替曲塞是直接和特异性的TS抑制剂，特异性地抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)而发挥作用，同时还可利用还原叶酸作为载体而被细胞主动吸收，待完全进入细胞内之后在极短时间内就会迅速通过叶酰聚谷氨酸合成酶的分解作用将其转化为聚谷氨酸盐，从而在细胞内大量存储，能够增强TS抑制作用，抑制阻断DNA的合成，并能维较长时间的细胞毒副作用[5]。本研究显示，治疗组有效率为38%，与国外相关研究相似[6]。

雷替曲塞的不良反应主要为呕吐、恶心、转氨酶升高和中性粒细胞减少，大多数为轻中度，经过有效观察及积极治疗后就能有效缓解，而且没有患者出现治疗延迟和减量及相关性死亡，这就提示雷替曲塞对老年人具有较高的安全性。本研究中治疗组不良反应发生率低于对照组，雷替曲塞是目前临床上值得推荐的治疗老年晚期结直肠癌的化疗方案。但是从长远角度来看，雷替曲塞治疗老年晚期直肠癌的远期安全性还有待更加深入的探索研究来证实。

[1] 叶国庆,蔡文标,余瑞鹏,等. 雷替曲塞在直肠癌新辅助化疗中的疗效观察[J]. 海峡药学,2011,23(2):120-122

[2] 陆晓峰，李曙光. 结直肠癌化疗对肾上腺皮质功能影响的研究[J]. 中国全科医学，2011，14(12)：4131

[3] 张伟，钟春生，乔欢. 雷替曲塞单药治疗老年晚期结直肠癌的临床疗效观察[J]. 淮海医药，2013，31(4)：311-313

[4] 张丽，白学章，庞娟. 替吉奥单药治疗老年晚期结直肠癌近期疗效观察[J]. 中国医药指南，2011，9(24)：289-290

[5] 陈刚. 90例老年大肠癌致肠梗阻的临床分析[J]. 重庆医学，2009，38(17)：1600-1601

[6] Martoni A，Mini E，Pinto C，et al. Raltitrexed plus oxaliplatinl in treatment of senile advanced colorectal carcinoma[J]. Hainan Medical Journal，2011，22(10)：61-63

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.30.020

R735.37

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1008-8849(2014)30-3358-03

2014-02-05