李 越 文飞球 陈小文 麦惠容 袁秀丽 李长钢

·论著·

急性淋巴细胞白血病患儿叶酰多聚谷氨酸合成酶和γ-谷氨酰水解酶基因表达与大剂量甲氨蝶呤疗效相关性

李 越1文飞球1陈小文2麦惠容1袁秀丽1李长钢1

目的 研究叶酰多聚谷氨酸合成酶(FPGS)、γ-谷氨酰水解酶(GGH)基因表达水平在急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿和正常儿童中是否存在差异，并分析不同基因表达水平与大剂量甲氨蝶呤(MTX)疗效、毒副作用及预后的相关性。方法 以深圳市儿童医院(我院)血液科收治的ALL初诊且接受大剂量MTX化疗患儿为ALL组，以非造血系统恶性疾病儿童为对照组；采用SYBR Green荧光定量RT-PCR检测ALL组骨髓和对照组外周血中FPGS与GGH基因相对表达水平，比较ALL组和对照组FPGS与GGH基因表达水平差异。进一步按照ALL组FPGS、GGH基因表达水平的中位数分为相应的高表达亚组和低表达亚组，分析FPGS、GGH不同表达亚组MTX疗效、毒副作用及预后的差异。结果 2003年1月至2013年12月61例ALL患儿进入分析，男39例，女22例，平均年龄4.6岁；对照组纳入30例，男19例，女11例，平均年龄4.2岁。ALL组FPGS、GGH基因相对表达水平及其比值中位数(P25～P75)分别为14.14(6.52～27.31)、9.34(4.97～14.22)和1.74(0.76～2.91)，对照组分别为0.59(0.3～1.23)、3.00(0.94～5.26)和0.26(0.13～1.00)，差异均有统计学意义(P均<0.01)。FPGS高表达和低表达亚组复发率分别为3.7% (1/27)和23.3% (7/30)，差异有统计学意义(P<0.05)。FPGS基因表达水平升高增加发生中性粒细胞减少的风险(OR=4.17，95%CI：1.65～10.52,P=0.003)。GGH基因高表达水平增加肝毒性的风险(OR=5.61，95%CI ：1.14～27.47，P=0.033)。未观察到FPGS/GGH比值对MTX疗效及毒副作用的影响。结论 ALL患儿FPGS、GGH基因表达水平及其比值高于正常儿童；FPGS基因表达水平对ALL患儿大剂量MTX疗效及毒副作用有一定的影响。

叶酰多聚谷氨酸合成酶； γ-谷氨酰水解酶； 基因表达； 急性淋巴细胞白血病； 儿童

抗叶酸类药物甲氨喋呤(MTX)是儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)巩固和维持化疗的重要药物，约80%的患儿对应用MTX治疗获得较好的临床反应，但仍有部分患儿出现耐药或者严重的毒性反应，需减少MTX剂量甚至终止治疗[1]。由于患儿间MTX药动学、疗效和毒性存在个体差异，临床通常监测MTX血药浓度指导个体化用药以提高疗效并减少毒副作用发生。……