孙孟炎，胡雪梅

（滨州医学院基础学院,山东烟台264003）

胸腺五肽联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效

孙孟炎，胡雪梅

（滨州医学院基础学院,山东烟台264003）

目的研究胸腺五肽联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎疗效及患者血清IL－10、IFN－γ水平的变化方法将90例慢性乙型肝炎患者随机分为观察组和对照组，对照组服用替比夫定治疗，观察组在替比夫定治疗的基础上联合用胸腺五肽治疗。疗程均为24周。分别比较两组患者治疗4周、12周、24周时ALT、HBVDNA、IL－10、IFN－γ的变化。结果治疗12周、24周时观察组患者ALT、HBVDNA的复常率明显高于对照组（P＜0.05），IFN－γ含量从第4周开始出现明显上升，而IL－10表现为从第4周起持续下降。结论胸腺五肽联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎患者近期疗效显著，主要作用机制为抑制HBV复制，改善肝功能和改善慢性乙型肝炎患者血清IFN-γ、IL－10水平失衡，有助于慢性乙型肝炎感染者免疫力的恢复。

慢性乙型肝炎/治疗；胸腺五肽/治疗应用；替比夫定/治疗应用；细胞因子

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者体内的乙型肝炎病毒难以清除，从而导致肝功能异常及患者身体免疫功能异常[1]。目前，CHB的抗病毒治疗药物有干扰素和核苷类似物两大类，前者具有HBVDNA转阴慢、不良反应多等弊端，不利于长期治疗及维持；后者大多只能抑制HBVDNA复制，而缺乏免疫调节的作用，易诱发HBVDNA突变而导致治疗失败[2]。二者联合使用则费用大，患者经济负担重，而且临床价值不明确。胸腺五肽（TP-5）是一种免疫调节剂，可以调节免疫系统的许多环节。本研究应用TP-5联合替比夫定（LDT）治疗慢性乙型病毒性肝炎（CHB）的过程中，对ALT，HBVDNA IL-10，IFN-γ的变化逐一分析，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料选取2012年7月—2013年10月间在菏泽市立医院感染科门诊治疗的CHB患者90例，其中男性52例，女性38例，年龄18～50岁，平均年龄38.5岁。均符合2010年中华医学会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准。排除甲、丙、丁、戊型肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、代谢性疾病等，所有患者三个月内未使用过抗病毒药物及免疫调节剂。选取30例健康人作对照，男18例，女12例，平均年龄37岁。90例患者随机分为两组，一组只使用LDT分散片，0.5 mg/d,于两餐之间口服;另一组在口服LDT 0.5 mg/d的基础上增加TP-5（欧宁），肌肉注射TP-5 1mL/次,第一个月一次/天,以后一周2次，疗程为24周。

1.2 各项指标的检测治疗前和治疗后第4、12、24周分别检测肝功能，HBVDNA，乙肝五项指标，细胞因子IL－10，IFN－γ。并距离检测时间点+7天。肝功能检测采用cobas8000全自动生化仪，瑞氏罗氏试剂；HBVDNA检测采用real time荧光定量PCR法，试剂购自中山医科大学达安基因诊断中心；细胞因子检测用ELISA方法，试剂购自美国ADL公司天津分公司，严格按产品说明书操作。

2 结果

2.1 治疗不同时段ALT、HBVDNA变化的比较联合用药组患者在治疗12周、24周时，ALT复常率、HBVDNA转阴率均较治疗前明显好转，并且明显优于单药组，P＜0.05，见表1。

表1 两组患者ALT复常率、HBVDNA转阴率比较（n,%）

2.2 治疗过程中IL-10，IFN-γ水平的变化比较应用TP-5联合LDT对CHB患者治疗4、12、24周后与只用LDT治疗比较，检测结果显示两组患者体内IL-10含量均有不同程度的下降，联合组下降较显著，IFN-γ含量均增加，但是，联合组治疗后与治疗前相比增加量具有显著性差异（P＜0.05）；单药组增加量没有显著性规律。见表2和图1、2。

表2 治疗不同时段IL-10，IFN-γ水平的变化

表2 治疗不同时段IL-10，IFN-γ水平的变化

注：IFN-γ：与治疗前比a，P＜0.05;b,P＞0.05。

组别n联合组单药组IFN-γIL-10 IFN-γIL-10健康者30 9.75±9.02 65.17±14.21 39.15±10.17 64.28±15.12治疗前45 10.21±3.43 121.32±30.27 10.39±4.74 122.41±31.73治疗后4周45 27.31±6.25a89.13±25.47 19.41±8.13b97.10±23.49 12周45 37.23±8.14a75.48±22.19 14.43±7.81b86.17±27.29 24周45 40.45±7.24a70.14±19.23a21.44±8.17b79.23±22.38a

图1：联合组、单药组治疗过程中血清IL-10的变化趋势

图2：联合组、单药组治疗过程中血清IFN-γ的变化趋势

3 讨论

人体感染乙型肝炎病毒（HBV）后会长期携带病毒，导致感染慢性化，致病情反复发作并隐匿进展，治疗困难，严重危害人类健康[3]。近年来研究发现，HBV感染人体后引起肝脏和其他脏器的病变及疾病的进展与转归，并非病毒本身所致，与人体的免疫状态有关。CHB患者体内存在特异性免疫和天然免疫损伤，肝脏也具有增强的免疫耐受。这些情况虽然能减轻肝脏的病理损伤，但也利于病毒的持续复制，不利于抗病毒治疗。因此，为提高临床疗效，在CHB患者的治疗过程中，不仅要进行抗病毒治疗，而且应考虑到联合免疫治疗[4，5]。TP－5为免疫增强剂，可以调节免疫系统的许多环节，包括促进免疫细胞的发育、分化，促进细胞因子的分泌及受体的表达[6]。LDT是一种特异的HBVDNA多聚酶强效抑制剂[7]，比拉米夫定具有更强的病毒抑制作用，且两年耐药率更低[8]具有显著的抗HBV活性，适于各种情况的CHB患者[9]。

本研究24周的观察结果表明：单药组（替比夫定）治疗12周、24周时ALT的复常率分别是40.0%、49.6%；联合组（胸腺五肽+替比夫定）治疗12周、24周时ALT的复常率分别是62.2%、84.4%，联合组显著优于单药组，P均＜0.05。单药组（替比夫定）治疗12周、24周时HBVDNA的转阴率分别是22.2%、44.4%，与张雪华[9]报道的47.7%一致，但是与联合组的48.9%和75.9%具有显著性差异。无论是生化学还是病毒学的改善方面，TP－5联合LDT均明显优于单用LDT。从机体的免疫功能来看，所有患者的免疫状态发生了变化。对机体清除病毒具有重要作用的细胞因子IFN－γ变化尤其显著（图2所见）。细胞因子作为免疫系统中细胞间相互作用的信号分子，在免疫应答、免疫调节和炎症反应中具有重要的作用。IFN－γ是Th1类重要的细胞因子，Th1细胞主要分泌IL-2，IFN-γ等因子，正向调节免疫应答，清除体内入侵的病毒抗原。Th2细胞主要分泌IL－4、IL－10、IL－6等细胞因子。有研究表明[10，11]IL－10是机体负向调节的重要细胞因子，是机体抗炎因子和免疫抑制因子。宋春辉[12]报道CHB患者外周血清IL－10水平显著高于健康对照组，与本研究一致。以Th2型因子占优势，这种免疫状态机体不能有效清除受病毒感染的肝细胞，造成HBV感染慢性化。

LDT联合TP－5治疗HBV患者,短时间内唤起机体的免疫应答，Th1类细胞因子分泌占优势，IFN-γ在第4周时含量的增加与只用LDT相比具有明显的差异性（P＜0.05）。相反，Th2型细胞因子分泌下降，表现为IL－10分泌的水平下降，表现为在第4周时，联合组和单药组持续下降。

综上所述，Tp-5联合LDT治疗CHB患者近期疗效显著，主要作用机制是抑制HBVDNA的复制，改善肝功能和CHB患者紊乱的免疫功能。

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Analysis of Therapeutic Effect of Thymopentin Compined with LdT in Treating Chronic HBV

Sun Mengyan,Hu Xuemei
（Binzhou Medical University,Yantai,264003;Heze Municipal Hospital,Heze,274000,shandong）

ObjectiveTo investigate the effect of therapy of chronic hepatitis B and evaluate the changes of inter⁃leukin-10(IL－10)and interferon-γ(IFN－γ)level during the course of TP-5 and LDT therapy in HBV infected pa⁃tients.Methods90 chronic hepatitis B(CBH)patients were divided randomly into the observation group and the con⁃trol group.The 45 patients in the control group were treated with LDT only;the remaining 45 patients in the observation group were treated with TP-5 and LDT.The treatment lasted for 24 weeks in both groups.Variation of ALT,HBVDNA, IL-10,IFN-γ before and after treatment were surveyed respectively at 4th,12th and 24th week in both groups.ResultsBoth at 12th and 24th week,the recovery rate of ALT and HBVDM was significantly higher than those of the control group（p＜0.05），IL－10 reduced significantly by the 4th,24th week,but IFIV-γincreased.ConclusionTP-5 and LDT is clinically effective to treat chronic hepatitis B by decreasing the HBV replication and improving the liver func⁃tion,improving the imbalanced expression of cytokines IL-10 and IFN-γ and ameliorating the immunity of CHB pat⁃ents.

chronic hepatitis B(CHB);interleukin;thymopentin(TP-5);LDT IL-10 IFN-γ

R512.62

A

1008-4118（2014）03-0010-04

10.3969/j.issn.1008-4118.2014.03.04

2014-05-17

孙孟炎1974.7-），女，现在菏泽市立医院工作。

胡雪梅Xue-mei-hu@163.com