周珩 朱学菁

在使用肌松监测仪进行肌松药研究时, 往往需要在给肌松药前先用肌松监测仪进行预刺激, 不同的预刺激方法可以在同一种肌松药得出不同的起效时间和恢复时间［1,2］。McCoy等［1］发现, 与20 min的预刺激时间相比, 1～5 min的预刺激后测得的起效时间延长, 恢复时间加快。近来,Kopman等［3］在研究拇内收肌的神经肌肉功能时, 描述了阶梯现象(staircase phenomenon)。他们用加速度肌松仪(TOFGUARD)监测拇内收肌, 在用AUTO II程序自动校准后, 给予连续的四个成串刺激(TOF), 结果在25 min后, T1值达到对照值的158%。这提示, 短时间预刺激不能使T1值达到稳定, 从而影响了其后测定的肌松药起效时间和恢复时间。目前为止尚无资料显示这种阶梯现象是否会影响肌松药的药效。本试验将使用目前临床中最为常用的加速度肌松监测仪(TOF-WATCH), 来研究不同预刺激方法对维库溴铵药效测定的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 在征得医院伦理委员会同意和患者知情同意后, 从需全麻手术患者中选择30例成年女性患者, ASA I～II。 所有患者排除心、肝、肾和神经肌肉系统疾病。

1.2 麻醉方法 患者进入手术室后, 建立常规监测, 开放静脉通道。麻醉诱导用药为异丙酚2 mg/kg, 芬太尼2 μg/kg, 待患者睫毛反射消失后, 置入喉罩。用异丙酚维持麻醉深度, 维持血压、心率在基础值的±20%范围内。必要时追加芬太尼。

1.3 试验分组及肌松监测 所有病例均采用自身对照, 患者平卧后, 双臂均外展放置, 随机选择一手作为对照手, 对侧手即为试验手, 将手掌四指(拇指除外)固定于手板, 加速度肌松监测仪刺激电极放置于尺神经经路, 感应器置于拇指指腹。所有病例对照手的预刺激方法一致, 即先给予一个5 s、50 Hz的强直刺激, 然后开启肌松监测仪的AUTO I 自动校准程序, 接着给予连续20 min的TOF监测, 最后给肌松药进行药效测定。每分钟记录一次对照手T1值和TOF比值。试验手则根据试验要求不同分为三组, 每组10例。由于本试验采用自身对照, 故不要求将患者随机分组。首先选取10个病例来验证阶梯现象, 同时观察预刺激多长时间后T1值能稳定, 试验手的放置及肌松仪电极放置与对照手一致, 先进行AUTO I自动校准, 接着给予连续20 min的TOF刺激, 然后再给予肌松药进行药效测定。每分钟记录一次T1值和TOF比值, 将各次T1值和TOF比值与第20分钟T1值和TOF比值进行比较, 统计学方法采用配对t检验。第一组结果显示,从第6分钟起, T1值均与第20 min时T1没有明显区别。因此第二、第三组试验手在进行AUTO I校准后, TOF刺激的时间分别为1 min和6 min, 然后给予肌松药进行药效测定。

1.4 维库溴铵药效测定 采用累积剂量法测定维库溴铵的药效［4-6］。每次给予维库溴铵 10 μg/kg, 总剂量不超过 40 μg/kg。在给肌松药前最后一次T1值作为对照值, 以后的T1值均与它比较。每次给维库溴铵后, T1值会逐渐下降, 然后达到稳定, 即连续三次T1值相同或差值不超过±1%, 然后再给予下一个剂量的维库溴铵。但在某些试验手, 当给予第一个剂量的维库溴铵后, T1未下降或继续升高, 本试验规定, 在5 min后如T1仍未下降, 则给予下一个剂量的维库溴铵。如果在第3次给予维库溴铵后, 双手T1均抑制>90%, 那么就不再给最后一次维库溴铵。记录每一次给予维库溴铵后T1抑制率。将T1抑制率经概率(Probit)转化, 同时维库溴铵剂量取对数后, 制作出Probit-Log曲线, 通过最小二次方直线回归法计算每个患者试验手和对照手的ED50、ED90、ED95和斜率(Probit/Log)。

1.5 统计学方法 第一组：两手在TOF预刺激期间的T1值和TOF比值每分钟记录一次, 各次T1值和TOF比值均与第20分钟时采用配对t检验进行比较。通过试验手和对照手分别测定的维库溴铵ED50、ED90、ED95和斜率, 亦采用配对t检验进行比较。第二组和第三组：记录和比较对照手TOF预刺激时的T1值和TOF比值, 方法同第一组。通过两手测定的维库溴铵药效的比较亦同第一组。应用统计学软件SPSS11.0对数据进行统计学分析, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

三组患者的年龄、体重和身高见表1。

第一组：在给予5 s、50 Hz强直刺激后再行AUTO I校准, 对照手的T1值在接着的20 min内保持稳定, 第20分钟时的T1值为(98.0±11.8)%, 与前面各时间点没有明显差异(P>0.05), 见表2和图1.A。试验手虽经过AUTO I校准, 但T1值在最初的6 min内不断上升, 达到(133.1±11.6)%, 且第1、2、3、4、5分钟的T1值与第20分钟时差异有统计学意义(P<0.01和P<0.05), 自第6分钟起, T1值与第20分钟时差异无统计学意义(P>0.05), 见表2、图1.B 。两手的TOF比值在20 min内保持稳定(P>0.05), 见表3、图1.A、图1.B。通过对照手和试验手计算出的维库溴铵ED50、ED90、ED95和斜率差异无统计学意义(P>0.05), 见表4。

第二组：对照手的T1值和TOF比值在TOF预刺激20 min内保持稳定, 第20分钟时的T1值和TOF值分别为(99.5±12.2)%和(105.8±9.4)%, 与前面各时间点无明显差异(P>0.05), 见表2, 表3, 图2。对照手和试验手测得的维库溴铵ED50、ED90、ED95 和斜率分别为 ：(19.9±5.3)、(24.1±5.7) μg/kg, (35.4±10.6)、(40.5±9.5) μg/kg, (41.5±13.0)、(46.3±11.4) μg/kg, (5.4±1.2)、(6.3±1.5)。对照手得出的数据明显小于试验手(P<0.05), 见表4。

第三组：对照手的T1值和TOF比值在TOF预刺激20 min内保持稳定, 第20分钟时的T1值和TOF值分别为(98.8±8.6)%和(111.6±8.0)%, 与前面各时间点无明显差异(P>0.05), 见表2、表3、图3。对照手和试验手测得的维库溴铵ED50、ED90、ED95 和斜率分别为：(22.2±3.9)、(22.9±3.8) μg/kg、(40.3±10.5)、(40.9±7.6) μg/kg, (47.6±13.5)、(48.3±9.5) μg/kg, (5.2±0.8)、(5.3±1.0), 差异均无统计学意义(P>0.05), 见表4。

表 1 一般资料比较( ±s)

表 1 一般资料比较( ±s)

项目 第一组 (n=10) 第二组 (n=10) 第三组 (n=10)年龄 (岁) 46.2±6.6 41.7±10.6 40.4±8.0身高 (cm) 162.9±5.2 162.2±6.7 162.9±3.8体重 (kg) 56.2±9.4 60.6±13.8 55.6±8.5

表 2 各组的T1值( ±s, %)

表 2 各组的T1值( ±s, %)

注：a, 与第20分钟时的T1值比较, P< 0.05, b, 与第20分钟时的T1值比较, P<0.01

时间 第一组 (n=10) 第二组 (n=10) 第三组 (n=10)对照手 试验手 对照手 对照手1 min 98.8±4.8 107.3±6.6b 98.5±3.7 98.3±1.5 2 min 99.6±5.8 115.0±9.7b 98.7±4.2 99.4±2.4 3 min 100.3±7.7 121.7±12.9b 99.8±4.3 97.9±3.1 4 min 100.2±7.6 127.8±14.1a 100.7±4.9 99.0±3.4 5 min 100.6±8.5 129.9±16.6a 100.7±6.6 98.7±3.5 6 min 98.4±9.3 133.1±11.6 100.7±6.8 99.3±2.8 7 min 99.0±9.7 133.2±16.7 99.9±8.7 100.1±3.8 8 min 99.2±9.9 133.2±16.1 101.4±9.2 100.3±4.2 9 min 99.3±10.9 133.8±16.0 101.8±10.8 100.2±4.8 10 min 99.9±11.1 136.1±16.7 101.3±11.5 100.5±5.6 11 min 99.3±10.9 135.3±16.5 101.7±11.6 100.5±6.4 12 min 99.4±11.0 135.8±17.3 101.4±11.8 100.1±7.1 13 min 99.1±11.6 135.7±16.3 101.2±12.2 99.7±7.3 14 min 98.4±11.5 136.3±16.7 100.7±12.3 99.7±7.3 15 min 98.5±10.9 136.4±16.8 100.7±12.4 99.6±8.0 16 min 97.7±12.4 135.7±17.7 100.2±11.7 99.6±8.3 17 min 97.3±11.0 135.7±17.1 99.5±12.3 99.2±8.8 18 min 98.2±11.3 135.6±17.4 99.7±12.8 98.8±9.1 19 min 97.7±11.1 135.8±17.2 99.2±12.2 98.4±8.7 20 min 98.0±11.8 135.7±17.4 99.5±12.2 98.8±8.6

表3 各组的TOF比值( ±s)

表3 各组的TOF比值( ±s)

时间 第一组(%) (n=10) 第二组 (%) (n=10) 第三组 (%) (n=10)对照手 试验手 对照手 对照手1 min 108.2±7.0 108.9±6.7 108.9±11.2 111.6±7.7 2 min 107.7±6.6 110.0±7.6 108.0±12.0 111.5±7.6 3 min 106.8±7.4 109.6±7.8 107.5±11.0 112.9±7.6 4 min 107.4±8.1 109.4±7.9 106.4±10.4 111.4±7.4 5 min 106.5±8.6 109.2±8.0 107.1±10.4 111.8±7.9 6 min 108.4±7.7 109.1±5.4 107.2±9.4 110.4±7.6 7 min 106.5±5.3 109.5±8.2 106.4±8.8 111.4±7.6 8 min 107.3±7.5 109.7±7.4 106.9±9.0 111.6±7.8 9 min 106.3±8.6 110.4±8.5 106.3±8.3 111.9±7.1 10 min 107.4±7.5 109.3±8.9 107.5±9.2 111.3±7.1 11 min 106.9±7.2 109.2±9.3 106.8±9.7 111.3±6.6 12 min 106.9±7.9 108.9±8.1 106.3±8.5 111.0±7.5 13 min 107.3±8.4 108.7±7.5 106.1±9.3 111.7±7.5 14 min 107.3±8.6 108.6±7.3 106.2±9.2 111.4±6.8 15 min 106.6±7.6 108.4±7.6 106.0±9.2 112.1±7.6 16 min 107.8±8.0 107.6±7.5 106.2±8.2 111.5±8.5 17 min 107.5±7.1 108.1±8.4 106.8±9.7 111.3±7.3 18 min 106.1±6.3 108.7±8.2 106.2±9.0 112.2±8.5 19 min 107.0±8.1 107.8±8.4 105.7±8.6 112.2±7.5 20 min 107.1±7.3 108.6±8.8 105.8±9.4 111.6±8.0

表4 各组对照手和试验手测得的维库溴铵ED50、ED90、ED95 和斜率( ±s)

表4 各组对照手和试验手测得的维库溴铵ED50、ED90、ED95 和斜率( ±s)

注：a, 与同组对照手相比, P< 0.05, b, 与同组对照手相比, P<0.01

指数 第一组 (n=10) 第二组 (n=10) 第三组 (n=10)对照手 试验手(20 min) 对照手 试验手(1 min) 对照手 试验手(6 min)ED50 (μg/kg) 21.4±5.4 21.4±5.6 19.9±5.3 24.1±5.7b 22.2±3.9 22.9±3.8 ED90 (μg/kg) 34.8±8.8 36.4±10.5 35.4±10.6 40.5±9.5a 40.3±10.5 40.9±7.6 ED95 (μg/kg) 40.1±10.6 42.2±12.7 41.5±13.0 46.3±11.4a 47.6±13.5 48.3±9.5斜率 (Probit/Log) 6.1±1.1 5.8±1.1 5.4±1.2 6.3±1.5a 5.2±0.8 5.3±1.0

第一组患者的对照手经强直刺激后, 在随后的20 min内,T1值和TOF比值均保持稳定, 见图1.A。

第一组患者的试验手虽然经AUTO I自动校准, 但没有接受强直刺激, 因此在随后的20 minTOF刺激中, T1值在最初6 min逐渐增加, 然后达到平台期。第1、2、3、4和5分钟时的T1值明显小于第20分钟时T1值(P<0.05)。而TOF比值在20 min内保持稳定, 见图1.B。

第二组患者的对照手经强直刺激后, 在随后的20 min内,T1值和TOF比值均保持稳定, 见表2。

第三组患者的对照手经强直刺激后, 在随后的20 min内,T1值和TOF比值均保持稳定, 见图3。

图1.A 第一组患者对照手在20 min内T1值和TOF比值

图1.B 第一组患者试验手在20 min内T1值和TOF比值

图2 第二组患者对照手在20 min内T1值和TOF比值

图 3 第三组患者对照手在20 min内T1值和TOF比值

3 讨论

本试验结果显示, 加速度肌松监测仪的AUTO 自动校准程序不能使随后的T1值保持稳定, 大约需要6 min的TOF预刺激才能使T1稳定, 但如果在AUTO I自动校准程序前另给予5 s、50 Hz的强直刺激, 那么随后的T1值均保持稳定。在测定维库溴铵药效时, 只有在T1值达到稳定后, 测得的数据才是可靠的。

十几年来的研究显示, 肌松药的起效时间和恢复时间与预刺激的模式有关［1,2,7-11］。Curran等［2］发现 , 给予 5 min TOF预刺激后, 测定的阿曲库铵起效时间和恢复时间与不给预刺激的不同, 表现为起效时间缩短, 恢复时间延长。McCoy等［1］也发现, 预刺激时间越长, 维库溴铵、阿曲库铵和美维松的起效时间越短, 临床作用时间越长。

Lee等［7］认为, 在测定肌松药临床作用时, 应给予一定时间的预刺激, 待T1稳定后再进行。他们用机械力型肌松监测仪进行TOF预刺激时, 发现T1值逐渐增加, 约10 min后达到稳定, 如果预刺激2 min即开始测定, 那么测得的肌松药起效时间延长, 恢复时间缩短。近来, Kopman等［3］用加速度型肌松监测仪观察拇内收肌对TOF刺激的反应, 发现在25 min时间内, T1值不断增加(阶梯现象), 并未达到一个真正的平台期, 但T1值增加的速率逐渐减慢。本试验结果与Lee等的结果相似, 只是Lee等［7］结果显示T1在10 min后达到稳定, 而本试验中T1在6 min后达到稳定。Kopman等［3］试验所用的肌松监测仪与本试验相同, 均为TOF-GUARD加速度肌松仪, 但他们在25 min中内并未发现T1值达到稳定。对其中的原因现在尚难以解释, 但分析了他们的试验方法后,作者发现他们在拇指和食指间放置了一个弹力片, 以使拇指在收缩后能回到原来的位置, 而本试验中拇指是保持能自由活动的, 这有可能是造成结果差异的原因之一。这也似乎说明, 保持拇指自由活动, 能使T1值更快地达到稳定。

目前为止, 尚未有资料显示肌松药的药效测定是否受这种阶梯现象的影响。本试验结果发现, 在T1处于阶梯现象初始时测定的肌松药ED50、ED90和ED95均显著大于当T1稳定后的测定值。而只要T1值达到稳定, 无论预刺激的模式如何, 所测得的ED50、ED90和ED95值都相似。

本试验的发现具有一定的临床意义。加速度肌松监测仪由于携带方便, 已经成为临床肌松监测和肌松药研究中的重要工具。虽然加速度肌松监测仪带有AUTO I和AUTO II两种自动校准程序, 但都不能使T1很快达到稳定值。不少学者在研究时均有自己的校准方法, 有的是在自动校准程序后再给予1～3 min的预刺激, 有的则给予15～20 min的预刺激,还有的则是不间断观察T1值, 如果有3个连续的T1值相同则认为T1值达到稳定。这些方法都有一定不足。本试验结果已经说明1～3 min的预刺激时间是明显不够地, 但15～20 min的预刺激时间又明显偏长, 如果是一个工作量很大的手术室, 可能会延误手术, 和手术科室医生产生矛盾。能够连续观察T1变化固然能节约时间, 但在观察阶段就不能干其他事, 有可能影响研究者手头的其他工作。本试验提供了两种可选则的方法：①在进行AUTO I自动校准前先给予5 s、50 Hz的强直刺激, 这样可以使T1值迅速达到稳定。但这种方法带来的伤害性刺激可能会造成患者的不自主活动, 在本试验中, 有6位患者在给强直刺激时产生了意外肢体活动。②在AUTO I自动校准后, 再给予6 min的TOF预刺激, 然后再进行相关的肌松药研究。这样避免了强直刺激可能造成的不适, 又不会过分浪费预刺激时间。

加速度肌松监测仪AUTO I校准不能使T1值达到稳定,但经TOF预刺激6 min后T1值达到稳定, 5 s、50 Hz的强直刺激可以使经AUTO I校准后的T1值迅速达到稳定。在T1尚未达到稳定时, 测得的维库溴铵的ED50、ED90、ED95和斜率(Probit/Log)值偏大。当T1值稳定后, 不同的预刺激模式下测定的维库溴铵的药效相似。

［1］ McCoy P, Mirakhur RK, Connolly FM, et al.The influence of the duration on control simulation on the onset and recovery of neuromuscular block.Anesth Analg, 1995(80):364-367.

［2］ Curran MJ, Donati F, Bevan DR.Onset and recovery of atracurium and suxamethonium-induced neuromuscular blockade with simultaneous train-of four and single twitch stimulation.Br J Anaesth, 1987,59(8):989-994.

［3］ Kopman AF, Kumar S, Klewicka MM, et al.The Staircase Phenomenon: Implications for Monitoring of Neuromuscular Transmission.Anesthesiology, 2001,95(2):403-407.

［4］ Donlon JV, Ali HH, Savarese JJ.A new approach to the study of four nondepolarizing relaxants in human.Anesth Analg ,1974,53(6):934-939.

［5］ Fisher DM, Fahey MR, Cronnelly R, et al.Potency of determination for vecuronium (ORG NC45): comparison of cumulative and singledose technique.Anesthesiology ,1982,57(4): 309-310.

［6］ Gibson FM, Mirakhur RK, Clarke RSJ, et al.Comparison of cumulative and single bolus dose techniques for determining the potency of vecuronium.Br J Anaesth ,1985,57(11):1060-1062.

［7］ Lee GC, Iyengar S, Szenohradszky J, et al.Luks A, Fisher DM:Improving the design of muscle relaxant studies: Stabilizationperiod and tetanic recruitment.A nesthesiology ,1997,86(1):48-54.

［8］ Cooper RA, Mirakhur RK, Elliott P, et al.Estimation of the potency of Org9426 using two different modes of nerve stimulation.Can J Anaesth ,1992,39 (2):139-142.

［9］ Maddineni VR, Mirakhur RK, Cooper R, et al.Potency estimation of mivacurium: comparison of two different modes of nerve stimulation.Br J Anaesth ,1993, 70(6):694-695.

［10］ Girling KJ, Mahajan RP.The effect of stabilization on the onset of neuromuscular block when assessed using acclerometry.Anesth Analg ,1996,82(6):1257-1260.

［11］ Rédai I, England AJ, Feldman SA.Time taken for stabilization of muscle twitch dose not necessarily affect onset and offset times of atracurium.Br J Anaesth, 1995,74(4):474.