黄 瑛 邓贵智

南昌市第三医院心内科，南昌 330009

血管紧张素-（1-7）及贝那普利对大鼠慢性心力衰竭后心肌重构及心功能的影响

黄 瑛 邓贵智

南昌市第三医院心内科，南昌 330009

目的 探讨血管紧张素-（1-7）[Ang-（1-7）]及贝那普利对大鼠慢性心力衰竭（CHF）后心肌重构及心功能的影响。 方法 制作CHF模型雄性SD大鼠45只，随机分CHF组、Ang-（1-7）治疗组、Ang-（1-7）及贝那普利联合治疗组，另设15只为正常对照组，给药4周后检测血流动力学及心功能参数，检测大鼠心脏左室重量、左室重量指数及左室截面直径。 结果与正常对照组比较，CHF组左室重量及左室重量指数、左室截面直径明显增大 （P＜0.01），左室收缩压及左室内压最大上升和下降速率下降（P＜0.01）；与CHF组比较，Ang-（1-7）治疗组左室重量及左室重量指数、左室截面积直径减小（P＜0.01），左室收缩压及左室内压最大上升和下降速率升高（P＜0.01）；与Ang-（1-7）治疗组比较，联合用药组左室重量及左室重量指数、左室截面积直径减小（P＜0.05），左室收缩压及左室内压最大上升和下降速率升高（P＜0.01））。 结论 Ang-（1-7）可以改善CHF后心肌重构，与贝那普利联合应用改善CHF后心肌重构的作用更明显。

血管紧张素-（1-7）；慢性心力衰竭；心肌重构；血流动力学

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一个复杂的过程，其机制尚未明确，肾素-血管紧张素系统（RAS）可能参与心力衰竭的过程，其中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在心肌重构中起重要作用[1]，研究表明，血管紧张素-（1-7）[Ang-（1-7）]是RAS的调节因子，由AngⅠ或AngⅡ在肽链内切酶作用下产生，可由血管紧张素转换酶2水解AngⅡ生成，其具有舒张血管、调节血压、抑制血管平滑肌细胞增殖、抗纤维化等作用，推测Ang-（1-7）可能是AngⅡ的内源性抑制因子，在RAS中起制约和协调作用[2]。本研究通过建立大鼠CHF模型，探讨Ang-（1-7）及Ang-（1-7）联合贝那普利对CHF后心肌重构及心功能的影响。

1 材料与方法

1.1实验动物与材料

清洁级雄性SD大鼠，8周龄，体重240～320 g，购于南昌大学医学院实验动物中心。Ang-（1-7）购自于Sigma。贝那普利由北京诺华制药有限公司提供。

1.2模型制备与分组

1.2.1模型制备 在模拟5000 m高度的低压舱内（每天6 h）进行慢性间断缺氧4周制备CHF模型。

1.2.2分组及给药方法 CHF模型雄性SD大鼠45只，随机分为CHF组、Ang-（1-7）治疗组、Ang-（1-7）及贝那普利联合治疗组，另设15只为正常对照组。Ang-（1-7）治疗组经置入式微量泵持续颈静脉给予Ang-（1-7）[（25 μg/（kg·h）]，CHF对照组经微量泵只给予同量的生理盐水，联合用药组给予Ang-（1-7）[（25 μg/（kg·h）]持续颈静脉泵入及贝那普利[10 mg/（kg·d）]灌胃。

1.3检测指标

1.3.1血流动力学及心功能参数 给药4周后每组大鼠进行血流动力学测定。参照Fraccarollo方法，经大鼠右颈外动脉穿刺，通过生理记录仪检测大鼠的升主动脉收缩压、舒张压，并经鞘管逆行送入左心室，记录动脉收缩压、舒张压、平均动脉压、左室收缩压（LVSP）、左室舒张末压（LVEDP）、左室内压最大上升速率（+dp/dt）和左室内压最大下降速率（-dp/dt）。

1.3.2左室重量测定 血流动力学测定后，静脉注入10%KCl使大鼠心脏于舒张末停止搏动，并取出心脏放入冰盐水内，清洗干净，沿室间隔剪去右心室，经滤纸吸干后电子称取左室重量，并计算左室重量指数（LVMI，mg/g）。

1.4统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间均数比较采用方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1各组大鼠血流动力学及心功能参数变化的比较

经慢性间断缺氧4周后成功建立CHF模型，与正常组比较，CHF组大鼠的动脉收缩压、舒张压、平均动脉压、LVSP、+dp/dt均降低 （P＜0.01），LVEDP升高（P＜0.01）；与CHF组比较，Ang-（1-7）治疗组大鼠的动脉收缩压、舒张压、平均动脉压、LVSP、+dp/dt均升高（P＜0.01），LVEDP降低（P＜0.01）；与Ang-（1-7）治疗组比较，联合治疗组大鼠的动脉收缩压、平均动脉压、LVSP、+dp/dt均升高（P＜0.01），但舒张压、LVEDP改变差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 各组大鼠血流动力学及心功能参数变化的比较（n=15，±s）

表1 各组大鼠血流动力学及心功能参数变化的比较（n=15，±s）

与Ang-（1-7）治疗组比较，*P＜0.01；与CHF组比较，#P＜0.01；与正常对照组比较，△P＜0.01

2.2各组大鼠左室重量、左室重量指数及左室截面直径的比较

CHF组大鼠的左室重量、左室重量指数、左室截面直径均大于正常对照组（P＜0.01），与CHF组比较，Ang-（1-7）治疗组大鼠左室重量、左室重量指数、左室截面直径小于CHF组（P＜0.01），与Ang-（1-7）治疗组比较，联合用药组大鼠左室重量、左室重量指数、左室截面直径小于Ang-（1-7）治疗组（P＜0.05）（表2）。

表2 各组大鼠左室重量、左室重量指数及左室截面直径的比较（n=15，±s）

表2 各组大鼠左室重量、左室重量指数及左室截面直径的比较（n=15，±s）

与CHF组比较，*P＜0.01；与Ang-（1-7）治疗组比较，#P＜0.05；与正常对照组比较，△P＜0.01

3 讨论

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在CHF的形成过程中起重要作用，AngⅡ是RAAS系统主要的生物学效应物质。CHF患者RAAS系统兴奋性增高，AngⅡ通过交感神经系统使体内多种内源性神经内分泌和细胞因子激活，损伤心肌细胞，加重心室重构，严重影响心脏的收缩和舒张功能。阻断神经内分泌的过度激活，有利于改善心室重构[3]。本研究中，CHF组大鼠的左室重构严重，其左室重量、左室重量指数、左室截面直径均明显大于正常对照组，并严重影响大鼠心脏的收缩及舒张功能。CHF组动脉收缩压、舒张压、平均动脉压、LVSP、+dp/dt等反映心脏功能的指标均降低，心功能明显下降，推测与AngⅡ效应密切相关。

Ang-（1-7）是RAAS系统中具有生物活性的独立成员，是由7个氨基酸（精氨酸、组氨酸、酪氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、脯氨酸）组成的钛段，是肾素-血管紧张素旁路代谢活性产物，具有扩张血管、抑制增殖等生理作用[4]。Paula等[5]利用Wistar大鼠首次发现了静脉或动脉给予Ang-（1-7）可以增加缓激肽的扩血管作用。Strawn等[6]研究发现，Ang-（1-7）能使新生内膜面积减少，并使其和中膜细胞的DNA合成减少，表明Ang-（1-7）能抑制血管平滑肌增殖。Ang-（1-7）的扩张血管、抑制增殖等生理作用对改善心室重构有重要作用，从而改善心脏的收缩及舒张功能。本研究结果显示，Ang-（1-7）治疗组大鼠的左室重量、左室重量指数、左室截面直径均明显小于CHF组，心功能指标动脉收缩压、舒张压、平均动脉压、LVSP、+dp/dt等均显著优于 CHF组，提示外源性Ang-（1-7）可显著改善心室重构、改善CHF患者的心功能。另有研究报道，Ang-（1-7）可使AngⅠ转化为AngⅡ减少，从而弱化AngⅡ的作用[7]，并可能通过特殊受体介导，抑制AngⅡ的细胞内信号转导，拮抗AngⅡ的生理作用[8]。Roks等[9]发现，Ang-（1-7）可在人的动脉阻断AngⅡ引起的血管收缩。当RAAS系统被激活时，Ang-（1-7）充当内源性的血管紧张素受体拮抗剂[10]。AngⅡ对心肌有损伤作用，Ang-（1-7）可拮抗其损伤效应，从而进一步保护心脏功能。

血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）已被广泛应用于治疗心力衰竭、高血压、心肌梗死等相关疾病，其可以阻止缓激肽的降解。AngⅠ既可以生成缩血管物质AngⅡ，又可以生成扩血管物质Ang-（1-7）[11]。ACEI可以抑制ACE，减少AngⅠ转化为AngⅡ，使AngⅠ转化为Ang-（1-7）的量增多25～50倍[7]。有研究显示，Ang-（1-7）可被ACE降解为无活性的Ang-（1-5），但ACEI药物可阻止Ang-（1-7）降解，增加Ang-（1-7）浓度[12]。贝那普利作为ACEI类药物，可有效抑制血管紧张素转换酶的活性，能良好改善心功能[13]。研究表明，贝那普利可以明显增加体内Ang-（1-7）水平[14]。本研究结果显示，Ang-（1-7）与贝那普利联合用药与单独Ang-（1-7）治疗组比较，大鼠左室重构及心功能指标有明显改善，提示联合应用贝那普利及Ang-（1-7），其改善心室重构及心脏收缩及舒张功能优于单独应用外源性Ang-（1-7）治疗，其机制可能与贝那普利可以阻止Ang-（1-7）降解并增加其浓度有关。

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Influence of angiotensin-(1-7)and benazepril on myocardial remodeling and cardiac function of rats with chronic heart failure

HUANG Ying DENG Gui-zhi
Department of Internal Medicine,the Third Hospital of Nanchang City,Nanchang 330009,China

ObjectiveTo investigate the influence of angiotensin-(1-7)[Ang-(1-7)]and benazepril on the myocardial remodeling and cardiac function of rats with chronic heart failure.MethodsChronic heart failure(CHF)model of 45 male SD rats was built and the rats were randomly divided into the CHF group,the Ang-(1-7)treatment group and the Ang-(1-7)and benazepril combination treatment group.And 15 normal rats were assigned to the control group.After 4 weeks of administration,the hemodynamic and cardiac function parameters were detected and the left ventricular weight,left ventricular mass index and left ventricular cross-sectional diameter of the rats were detected.ResultsCompared to the normal control group,the left ventricular weight,left ventricular mass index and left ventricular cross-sectional diameter of the CHF group increased significantly(P＜0.01)and the left ventricular systolic pressure and left ventricular pressure maximum rise and fall rates decreased (P＜0.01).Compared to the CHF group,the left ventricular weight,left ventricular mass index and left ventricular cross-sectional diameter of the Ang-(1-7)treatment group decreased significantly (P＜0.01)and the left ventricular systolic pressure and left ventricular pressure maximum rise and fall rates increased (P＜0.01).Compared to the Ang-(1-7)treatment group,the left ventricular weight,left ventricular mass index and left ventricular cross-sectional diameter of the combination treatment group decreased significantly (P＜0.05)and the left ventricular systolic pressure and left ventricular pressure maximum rise and fall rates increased (P＜0.01).ConclusionAng-(1-7)can improve the cardiac remodeling of CHF and its cardiac remodeling effect is more obvious when combined with benazepril.

Angiotensin-(1-7);Chronic heart failure;Myocardial remodeling;Hemodynamic

R541.6

A

1674-4721（2014）10（a）-0014-03

2014-06-13本文编辑：林利利）