刘 霞，赵晏铎，张永莉（.延安大学附属医院东关分院综合内科，陕西 延安 76000；2.榆林市中医医院内分泌科，陕西 榆林 79000；3.安塞县人民医院内科，陕西 安塞 77400）

利拉鲁肽对血糖增高的代谢综合征疗效分析

刘 霞1，2，赵晏铎1，3，张永莉1（1.延安大学附属医院东关分院综合内科，陕西 延安 716000；2.榆林市中医医院内分泌科，陕西 榆林 719000；3.安塞县人民医院内科，陕西 安塞 717400）

目的探讨利拉鲁肽治疗血糖增高的代谢综合征的临床疗效。方法选取2012年1月至2014年1月我院收治的血糖增高的代谢综合征患者192例，按照随机数字表法分为观察组和对照组各96例，观察组和对照组均给予同样的饮食和运动方案，观察组给予利拉鲁肽治疗，对照组给予二甲双胍治疗，两组的疗程均为3个月。检测两组患者的空腹胰岛素、体质指数、血糖、血脂、血清脂联素等生化指标，计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和总体胰岛素敏感指数(WBISI)并进行对比。结果治疗前，观察组和对照组患者在体质指数(BMI)、腰围(WC)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰岛素(FINS)、甘油三脂(TG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、HOMA-IR、WBISI和血清脂联素方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，观察组和对照组患者以上各指标均较治疗前明显改善，观察组改善明显优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论利拉鲁肽治疗血糖增高的代谢综合征临床疗效显著，其机制可能与增强胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗、降低体重及调节血清脂联素水平有关。

代谢综合征；胰岛素抵抗；体质指数；利拉鲁肽

流行病学研究发现，代谢综合征与糖尿病发病率密切相关，成为影响人类健康的重要问题，因此防治代谢综合征具有重要的临床意义[1]。然而，由于代谢综合征的病因和发病机制尚未完全清楚，因此目前尚无标准的治疗方法[2]。研究发现，胰岛素抵抗是血糖升高的代谢综合征主要的发病机制之一，因二甲双胍可增强胰岛素的敏感性，减少胰岛素抵抗，以往已有不少关于二甲双胍治疗血糖升高的代谢综合征的相关报道，但其疗效仍未完全令人满意[3]。利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，有研究报道其在治疗代谢综合征方面具有一定优势[4]，因此本研究采用利拉鲁肽治疗血糖升高的代谢综合征并与二甲双胍进行比较，旨在为代谢综合征的治疗提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月至2014年1月我院收治的血糖增高的代谢综合征患者192例，按照随机数字表法将其分为观察组和对照组各96例。其中观察组男性54例，女性42例；年龄33～65岁，平均(48.83±12.32)岁；对照组男性55例，女性41例；年龄32～67岁，平均(49.31±13.29)岁。两组在性别、年龄等一般资料方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究获得本院医学伦理委员会批准，入选患者均签订知情同意书。

1.1.1 诊断标准 参照中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议代谢综合征的诊断标准[5]，即具备以下4项组成成分中的3项或全部者：(1)超重和(或)肥胖，体质指数(BMI)≥25.0 kg/m2；(2)高血糖，空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L(110 mg/dl)和(或)2 hPG≥7.8 mmol/L(140 mg/dl)；(3)高血压，收缩压(SB/舒张压(DBP)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)已确诊高血压并治疗者；(4)血脂紊乱，空腹血甘油三脂(TG)≥1.7 mmol/L(110 mg/dl)，和(或)空腹血高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)＜0.9 mmol/L(35 mg/dl) (男)，＜1.0 mmol/L(39 mg/dl)(女)。

1.1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)代谢综合征诊断符合中华医学会糖尿病学分会(CDS)建议代谢综合征的诊断标准，必须具备第二项；(2)年龄18～70岁；(3)自愿加入本研究，能配合治疗和观察者。排除标准：(1)确诊为糖尿病者；(2)合并严重心脑肝肾功能不全者；(3)合并甲状腺疾病和急性感染者；(4)妊娠和哺乳期妇女；(5)手术等其他应激状态下患者；(6)对本研究已知药物成分过敏者；(7)入组前接受可能影响本研究结果药物治疗者；(8)精神疾病等不能配合治疗观察者。

1.2 治疗方法 观察组和对照组患者均给予同样的饮食和运动方案。对照组给予二甲双胍(商品名：格华止，生产商：中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5 g/片)，0.5 g，3次/d，连续口服3个月。观察组给予利拉鲁肽(商品名：诺和力，生产商：诺和诺德制药有限公司，规格：3 ml:18 mg)，起始剂量为0.6 mg/d，1周后增加至1.2 mg/d，连续皮下注射3个月。

1.3 观察指标 (1)疗效观察指标：包括BMI、腰围(WC)、SBP、DBP、FPG、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰岛素(FINS)、TG、胆固醇(TC)、HDL-C、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、总体胰岛素敏感指数(WBISI)和血清脂联素。(2)副作用观察指标：观察恶心、腹胀等消化道不良反应发生情况，治疗后4、8、12周复查血尿便常规及肝肾功。

1.4 检测方法 所有纳入对象在检测前晚上禁食8 h以上，清晨抽空腹静脉血5 ml，测FPG、FINS、TG、TG、HDL-C、LDL-C和脂联素。进行口服葡萄糖耐量试验，检测30 min、1 h、90 min、2 h、3 h的血糖(葡萄糖氧化酶法)及胰岛素(化学发光法)。血清脂联素的测定采用Elisa法。

1.5 HOMA-IR和WBISI计算方法 HOMA-IR= (FBGxFINS)/22.5，正常个体的HOMA-IR指数为1。随着胰岛素抵抗水平升高的升高，HOMA-IR指数将高于1；WBISI=10 000/(FBGxFINS)×(平均血糖×平均胰岛素)。

1.6 统计学方法 采用SPSS14.0版统计学软件进行处理，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组各项临床指标比较 治疗前，观察组和对照组患者在BMI、WC、SBP、DBP、FPG、2hPG、FINS、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、WBISI和血清脂联素等方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者以上各指标均较治疗前明显改善，差异具有统计学意义(P＜0.05)；观察组改善明显优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后的各项指标比较()

表1 两组治疗前后的各项指标比较()

注：a表示与对照组比较，P＜0.05。

指标 观察组(n=92)对照组(n=94) BMI(kg/m2) WC(cm) SBP(mmHg) DBP(mmHg) FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) FINS(mIU/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HOMA-IR WBISI血清脂联素(mg/L)治疗前28.73±1.35 93.72±3.89 132.04±7.87 79.64±6.84 6.85±0.33 8.36±0.76 13.75±4.33 4.95±0.64 3.23±1.22 0.73±0.14 2.64±0.62 4.87±2.07 10.64±4.85 2.75±0.92治疗后25.04±1.21a82.26±3.23a112.45±7.23a67.49±6.23a5.48±0.31a6.47±0.62a8.68±3.25a4.15±0.44a1.45±0.76a1.29±0.24a2.12±0.42a2.14±1.21a22.64±4.85a5.55±1.27a检验值3.375 2.894 3.048 3.485 3.754 3.495 2.474 2.095 3.475 4.032 3.485 3.886 4.005 3.472 P值0.012 0.033 0.020 0.010 0.009 0.011 0.038 0.041 0.022 0.008 0.019 0.013 0.008 0.016治疗前28.82±1.43 93.01±3.80 133.12±7.53 78.92±6.77 6.80±0.35 8.39±0.79 13.64±4.62 4.92±0.61 3.29±1.30 0.74±0.15 2.68±0.64 4.89±2.21 10.73±4.92 2.78±0.93治疗后26.82±1.43 86.01±3.80 123.26±7.32 72.20±6.07* 5.76±0.30 6.93±0.79 9.24±3.61 4.47±0.56 2.04±1.02 1.04±0.21 2.39±0.40 2.69±1.24 17.36±5.28 4.38±1.03检验值3.224 2.475 3.102 3.471 3.694 3.484 2.474 2.193 3.854 3.033 3.443 3.983 4.032 3.438 P值0.025 0.042 0.030 0.021 0.017 0.026 0.038 0.035 0.012 0.029 0.022 0.017 0.009 0.023

2.2 不良反应 在治疗期间，观察组有4例因恶心、腹胀、腹泻等胃肠反应退出研究，对照组有2例。治疗后4、8、12周复查血尿便常规及肝肾功与治疗前比较无明显变化。

3 讨论

代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱，在临床上出现一系列综合征，即称代谢综合征[6]。由于代谢综合征中的每一种成分都是心血管病的危险因素，它们的联合作用更强，所以有人将代谢综合征称为“死亡四重奏”(中心性肥胖、高血糖、高甘油三酯血症和高血压)，因此代谢综合征是对一组高度相关疾病的概括性和经济的诊断与治疗的整体概念[7]。Bhat等[8]调查发现血糖增高的代谢综合征患者的体质指数、腰围、血糖、血压和血脂水平明显高于健康人群。

代谢综合征的核心是胰岛素抵抗，从普通意义上来说，胰岛素抵抗即胰岛素促进葡萄糖利用能力的下降。由于葡萄糖利用减少引起血糖水平升高，继而胰岛素代偿性增多，表现为高胰岛素血症，这是胰岛素抵抗的直接表现。高胰岛素钳夹试验是检验胰岛素抵抗的金标准，但是由于操作繁琐，难以在临床上施行，所以目前应用最广泛的还是HOMA-IR测定[9]。Sun等[10]报道血糖增高的代谢综合征患者的血清胰岛素水平和HOMA-IR明显高于健康人群，而WBISI则明显低于健康人群。内脏脂肪堆积是代谢综合征的重要特征，也是导致胰岛素抵抗的主要原因[11]。目前认为脂联素在内脏脂肪堆积的发生中起重要作用[12]。Kim等[13]的报道血糖增高的代谢综合征患者的血清脂联素水平明显低于健康人群。

二甲双胍是常用的增加胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗的药物，因此被用来治疗代谢综合征并取得了一定的成果，但血糖增高的代谢综合征患者的治疗中二甲双胍对血糖、血压、血脂等临床指标的控制始终未达到令人满意的地步，因此选择一种更加有效的药物治疗血糖增高的代谢综合征具有重要的临床意义。利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物[14]。研究发现，利拉鲁肽是一种内源性肠促胰岛素激素，能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高糖素的分泌[15]。因此，当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激，同时胰高糖素分泌受到抑制。与之相反，在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌，且不影响胰高糖素的分泌。利拉鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间；此外，利拉鲁肽能够通过减轻饥饿感和能量摄入降低体重和体脂量。本研究结果显示观察组采用利拉鲁肽治疗的血糖增高的代谢综合征患者在改善体质指数、腰围、血糖、血压、血脂等各项临床指标方面均明显优于采用二甲双胍的对照组患者。李丽等[16]报道利拉鲁肽治疗2型糖尿病患者在改善患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白及血脂、血压和体重方面明显优于二甲双胍，与本研究结果基本一致。

综上所述，利拉鲁肽治疗血糖增高的代谢综合征患者临床疗效明显优于二甲双胍，可能与其能够促进胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素，提高胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗、降低体重以及提供血清脂联素水平有关，但其具体的作用机制尚待进一步研究。

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Curative effect of Liraglutide in the treatment of hyperglycemia metabolic syndrome.

LIU Xia1,2,ZHAO Yan-duo1,3,ZHANG Yong-li11.Department of Internal Medicine,Dongguan Branch of Affiliated Hospital of Yan'an University Yan'an 716000,Shaanxi,CHINA;2.Department of Endocrinology,Yulin Hospital of Traditional Chinese Medicine,Yulin 719000,Shaanxi,CHINA;3.Department of Internal Medicine,Ansai People's Hospital,Ansai 717400,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo investigate the curative effect of Liraglutide in the treatment of hyperglycemia metabolic syndrome.MethodsTotally 192 patients with hyperglycemia metabolic syndrome admitted in our hospital from Jan.2012 to Jan.2014 were selected and divided into the observation group and control group(n=96)according to random number table method.Same diet and exercise plan were given to the observation group and control group. Then the observation group was given Liraglutide treatment,while the control group was given metformin treatment. The treatment course was both 3 months.The fasting insulin,body mass index,blood glucose,blood lipid,serum adi-ponectin and other biochemical indicators were detected and compared.The steady-state model of insulin resistance index(HOMA-IR)and whole body insulin sensitivity index(WBISI)were calculated.ResultsBefore treatment,there were no statistically significant differences(P＞0.05)between the groups'body mass index(BMI),waist circumference (WC),systolic blood pressure(SBP),diastolic blood pressure(DBP),fasting plasma glucose(FPG),2 h postprandial blood glucose(2 h PG),fasting insulin(FINS),triglycerides(TG),cholesterol(TC),high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C),HOMA-IR,WBISI and serum adiponectin;After treatment, the above indexes of the observation group and control group were both obviously improved,and the improved situation of observation group was significantly better than that of the control group.The difference was statistically significant(P＜0.05).ConclusionThe curative effect of Liraglutide in treatment of hyperglycemia metabolic syndrome is significant.Enhancing insulin sensitivity,reducing insulin resistance and regulating serum adiponectin level may be the mechanism.

Metabolic syndrome;Insulin resistance;Body mass index;Liraglutide

R442.8

A

1003—6350（2014）23—3451—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.23.1350

2014-06-30)

延安大学附属医院研究生创新基金项目（编号：12YJ04）

张永莉。E-mail：zyl_1218@sina.com