赵伊立石家齐孙 发，邢俊平田 源任 炼唐开发,**

1. 贵阳医学院附属医院泌尿外科（贵阳 550004）; 2. 贵阳医学院医学科学研究所; 3. 西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科

·临床经验·

低促性腺激素性性腺功能减退症促性腺激素治疗临床疗效评估*

赵伊立1石家齐1孙 发1，2邢俊平3田 源1任 炼1唐开发1,2**

1. 贵阳医学院附属医院泌尿外科（贵阳 550004）; 2. 贵阳医学院医学科学研究所; 3. 西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科

低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）是指由于下丘脑-垂体功能障碍，使得促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏，导致睾丸功能低下，而垂体其他功能正常，常见的包括Kallmann综合征（KS）及特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）。人群发病率约为男性0.1‰，女性0.02‰，患者多因性功能低下、男性不育、两性畸形等原因就诊[1]。在临床上，对男性HH的治疗应该首选GnRH脉冲式皮下注射，或者每周多次的GTH肌肉注射，长期规则的治疗疗效肯定。但GnRH脉冲式皮下注射费用相对昂贵，以及临床应用时常不规范，甚至误诊误治，许多情况下单纯使用或者过早、过量使用雄激素替的方法，直接导致患者的睾丸发育障碍、雄激素生成和精子发生的被动抑制，造成男性不育[2,3]。该研究应用人绒毛膜促性腺激素（hCG）和尿促性腺激素（hMG）治疗113例男性低促性腺激素性性腺功能减退症，观察并比较其疗效和优点，探讨临床疗效及探讨该病的规范化治疗方案。

资料与方法

一、临床资料

113例男性HH患者为2007年3月至2013年6月间在西安交通大学第一附属医院、贵阳医学院附属医院门诊和住院病人，严格按照该病诊断标准进行诊断纳入[4,5]。这些患者中KS患者37例，IHH患者76例。所有研究对象均做蝶鞍X线片、CT或MRI，排除下丘脑-垂体区域的占位病变，染色体核型均为46, XY，染色体G显带未见异常。黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T）、的基础值分别低于正常男性水平，催乳素（PRL）则在正常范围。69例患者曾做GnRH刺激兴奋试验或联合刺激试验，注射GnRH后血LH和FSH的反应低下，符合Kallmann征或IHH的特性。依据初次就诊时间采用数字编号随机分组的方法分为两组：（1）hCG组56例，这包括KS患者18例，IHH患者38例，年龄15～32岁，平均年龄（19.8±4.9）岁；（2）hCG+hMG组57例，这包括KS患者19例，IHH患者38例，年龄16～30岁，平均年龄（21.3±3.8）岁，经统计学分析两组之间差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

二、治疗方法及疗效判断

hCG组患者均采用hCG 2000IU肌肉注射，每周2次；hCG+hMG组患者均采用hCG 2000IU+HMG 75IU联合肌肉注射，每周2次；疗程均9个月以上，49例患者疗程在1.5年以上。两组之间疗程长短没有统计学差异（P＞0.05）。分别对患者第二性征发育情况，采用标准软尺测量所有患者治疗前后的阴茎长度及周径；采用WHO标准化的睾丸计测量所有患者治疗前后的睾丸体积；采用酶联免疫吸附实验（ELISA）测定所有患者治疗前后的血清性激素水平。

三、统计学方法

该研究应用SPSS16.0进行数据处理，数据资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验进行，单个样本均数及配对样本均数采用t检验，组间比较采用x2检验。并以P＜0.05为具有统计学差异。

结 果

一、临床症状改善

所有病人经9个月以上的治疗后，自觉体力改善，体质增强，hCG组有45例（45/56），而hCG+hMG组有51例（51/57）患者出现胡须、阴毛和（或）腋毛，并出现夜间阴茎勃起现象。同时我们发现治疗9个月后，经统计学分析发现患者的阴茎静息长度、周径，睾丸体积较治疗前明显增长、增粗及增大，差异均具统计学意义（P均＜0.01），见表1。且经两组比较发现，hCG+hMG组治疗的效果显著好于单纯hCG治疗组，除阴茎长度外，余均具统计学意义（P＜0.01），见表1。其中hCG组有14例、hCG+hMG组有6例患者治疗9月后自觉效果不满意，改用雄激素替代治疗（口服十一酸睾酮胶丸），经治疗3个月后均出现第二性征发育，但睾丸未见显著变化。

二、血清性激素水平变化

113例男性低促性腺激素性性腺功能减退的患者，治疗前血清LH、FSH及T均低于正常健康男性参考值低限。经治疗9个月以后，hCG组及hCG+hMG组患者血清LH、FSH及T均较治疗前显著升高，差异具统计学意义（P均＜0.01），见表1。经两组统计分析比较，发现hCG+hMG组较单纯hCG组升高更显著，差异具统计学意义（P均＜0.01），见表1。

表1 两组患者各指标治疗前后比较

三、精液数量及质量变化

经治疗9个月后，hCG组有9例（9/56）患者出现遗精现象，并通过手淫方法获得精液，进行精液分析未发现精子，精液离心沉渣未发现精子。而hCG+hMG组有12例（12/57）患者出现遗精现象，并通过手淫方法获得精液，进行精液分析发现10例患者有一定数量的精子存在，从精液参数主要表现为少弱精子症，其中有7例患者精液参数达到正常或接近正常，并有4例患者配偶自然怀孕。

讨 论

男性低促性腺激素性性腺功能减退症特征是继发于促性腺激素不足，这可以是垂体或下丘脑的器质性原因或功能性缺陷所致[6]。临床以散发病例居多，家族遗传型Kallmann综合征患者仅为总数的1/3，其中64%为常染色体显性，25%为常染色体隐性及10%为X-性染色体连锁遗传，同时临床表现各异，个体差异亦较大，主要特征表现为嗅觉丧失或减弱（嗅球发育不全）和性腺发育不良（GnRH缺乏），并可伴有其他先天缺陷，如面中线发育不良或肢体畸形等[6,7]。临床上主要通过临床特征结合相应的辅助检查明确诊断，常用辅助检查包括下丘脑-垂体-性腺轴功能检测，染色体核型分析，GnRH激发试验，人绒毛膜促性腺激素（hCG）激发试验，头颅影像学检查及骨龄测定等[6,8]。

目前临床上对该病的治疗包括：（1）性激素替代治疗，对处于生长发育阶段患儿尤为重要，以避免发生骨质疏松和骨折危险。男孩可采用长效睾酮，剂量为25～100mg，每月肌注1次，成年后亦可口服十一酸睾酮；女孩采用乙炔雌二醇口服，可自2μg/d起，数月后渐增至10μg/d，可促进第二性征的发育；（2）GnRH脉冲注射泵，以模拟自然GnRH合成分泌。可予静脉或皮下给药，青春期剂量为25μg/kg，脉冲间隔60～90min；（3）HCG、FSH/HMG注射治疗，目前对幼儿期男孩IHH临床大多采用HCG肌注治疗，剂量为500～1 000IU，每周2次。随着重组人促卵泡激素（rhFSH）问世，最近有报道对Kallmann综合征男童采用rhFSH预冲治疗，剂量为每次1.5IU/kg，每周3次皮下注射，可有效地改善成年后睾丸生殖细胞功能[9-11]。

然而，单纯使用或者过早、过量使用雄激素替代的方法，直接导致男性患者的睾丸发育障碍、雄激素生成和精子发生的被动抑制，造成男性不育。同时，模拟人自然脉冲采用GnRH脉冲注射泵给药，一方面很难达到人真正自然脉冲所需，另一方面费用相对昂贵。该研究采用每周2次肌肉注射hCG或hCG +HMG方案，使患者全身情况和精神状态得到明显改善，阴茎静息长度、周径，睾丸体积较治疗前明显增长、增粗及增大；血清性激素水平明显升高；同时部分患者经治疗后还出现遗精现象，少数患者精液中存在一定数量和质量的精子，其中4例患者还致配偶自然怀孕。在该研究中有部分患者因自觉应用hCG或hCG +HMG效果不满意，难以长期坚持，改用长效雄激素治疗，也发现极少数患者对hCG治疗无明显效果。同时，我们发现单纯应用hCG不如hCG +HMG效果好。因此，对男性低促性腺激素性性腺功能减退症患者，单纯应用hCG治疗能促进性征发育及提高血清性激素水平，联合应用hMG可促进睾丸生精功能，且较单纯hCG治疗效果佳。有待于临床上大样本、多中心验证。

低促性腺激素性性腺功能减退症; 促性腺素; 青春期

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（2014-06-20收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.09.010

R 691.9

资助: 贵州省科学技术基金计划项目（项目编号：黔科合J字[2013]2051号）
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, E-mail: doc.tangkf@hotmail.com