刘 备 综述，程 远审校（重庆医科大学附属第二医院神经外科，重庆 400010）

脑出血是一种常见病，具有病死率高和致残率高等特点，重症患者发病后30d内的病死率可高达30%～40%。脑出血治疗方案的选择主要需考虑出血部位、出血量及颅内高压程度等因素，治疗方法主要包括保守治疗、微创血肿穿刺术联合溶栓药物灌洗术、脑室外引流术、开颅血肿清除或联合去骨减瓣压术等。然而，无论采用哪种治疗方法，血肿残留均非常常见，而且部分患者的血肿程度介于开颅手术或非手术治疗指征之间。因此，针对中小量脑实质血肿及脑室出血，溶栓药物辅助微创外科手术的临床应用日益广泛，特别是新型、高效、快捷的溶栓药物重组纤溶酶原激活剂（rt－PA）的应用，取得显著疗效。本文对溶栓药物在脑出血治疗中的应用现状、进展进行综述。

1 溶栓作用机制及药物简介

1．1 作用机制 人体血液中存在强大的纤溶－凝血系统，从而保证血液在血管腔内正常流通，其中纤溶系统在溶解血栓方面的作用最为重要。纤溶过程包括两个基本阶段：一是在纤溶酶原激活剂作用下，纤维蛋白溶解酶原（简称纤溶酶原）转变成为纤维蛋白溶解酶（简称纤溶酶）；二是在纤溶酶的作用下，降解纤维蛋白（原），从而达到溶解血栓的作用。

1．2 溶栓药物简介 根据药物发展历史和特性可将溶栓药物大致分为三代。

第一代溶栓药物以尿激酶、链激酶为代表。尿激酶是存在于尿液中的一种蛋白水解酶，作用机制是使纤溶酶原转变成为有活性的纤溶酶，从而使血纤维蛋白凝块（血栓）溶解。尿激酶的作用特征：全身使用可产生全身性纤溶亢进，对局部纤维蛋白亲和力低，对纤维蛋白无选择性，缺乏特异性。链激酶是从β－溶血性链球菌培养液中提纯精制而成的一种高纯度酶，具有促进纤溶系统活性的作用，使纤溶酶原转变为纤溶酶，促进血栓内部崩解和血栓表面溶解。然而，尿激酶与纤维蛋白的结合能力较低，作用特点和尿激酶类似。

第二代溶栓药物以组织型纤溶酶原激活剂（t－PA）、阿尼普酶、尿激酶原为代表。其特征是不产生全身纤溶亢进作用，对血栓纤维蛋白有中等程度的选择性及亲和力，溶栓作用大于尿激酶和链激酶，出血不良反应较小。t－PA属丝氨酸类蛋白酶，对纤溶酶原的激活作用很弱，但当纤维蛋白存在时，其激活纤溶酶原的作用明显加强。与第一代溶栓药物相比，t－PA具有高效且特异的溶栓作用，但半衰期短（大约3～5min），需短时间内大量给药，有引起颅内出血的潜在危险性，且价格也比较昂贵［1］。尿激酶原是尿激酶的前体，在无纤维凝血块时处于钝化状态，在血液循环中不被抑制物所抑制，而且对纤维蛋白具有一定的亲和力。尿激酶原可选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其变成纤溶酶，促进血栓溶解。在血栓局部，尿激酶原又可被激活成尿激酶，从而增强尿激酶原的纤溶效果。尿激酶原具有纤维蛋白选择性、溶栓作用强、再通率高等特点，但存在一定程度的自降解成尿激酶的现象，从而失去了对纤维蛋白的选择性［2］。阿尼普酶是链激酶与纤溶酶原的1∶1复合物，可结合于纤维蛋白表面，激活纤溶酶原。与链激酶相比，阿尼普酶的主要优点是在体内的半寿期长，并且对纤维蛋白有一定的选择性。

第三代溶栓药物以rt－PA、瑞替普酶、兰替普酶、替尼普酶、孟替普酶等为代表，其特征是通过对改变某些特定氨基酸残基和删除某些特定结构域，使其在血液中的半衰期得以延长，提高了对纤维蛋白的选择性和对t－PA抑制剂的抗性，增强了纤溶效率，减少颅内出血的危险，具有快速溶栓、快速开通、单次给药有效、使用方便、不需要多次调整剂量等特点［3］。rt－PA是利用分子设计、基因工程、蛋白质工程等技术构建的t－PA，是对第一、二代溶栓药物进行的改造、升级，具有更加优良的性能，如不易被清除、半衰期长、对纤维蛋白的选择性更强等。瑞替普酶是t－PA的单链缺失变异体，在体外与纤维蛋白的结合力很低，但在体内对纤维蛋白具有较高选择性，具有半衰期较长、无抗原性、长效、专一性强等特点。在兔颈静脉栓塞模型中，瑞替普酶的溶栓能力较t－PA升高至少5倍［4］。孟替普酶为t－PA的基因定点诱变的变异体，能使药物半寿期延长，活性增高。替尼普酶的体内半衰期较长（约18min），对纤维蛋白的特异性强，并增加了对纤溶酶原活化剂抑制物（PAI）的耐受性。替尼普酶对PAI－1的耐受力比阿替普酶强约80倍，对动脉血栓的溶解效价也更强。

此外，还有生物来源的纤溶酶，包括蚓激酶、蛹虫草纤溶酶、蛇毒链激酶、去纤酶、蝮蛇抗栓酶、巴曲酶、吸血蝙蝠唾液纤溶酶原激活剂等等。蚯蚓作为中药，具有解热、定惊、利尿、降压等功效，而且蚯蚓提取物中含有纤溶成分。Mihara等［5］从蚯蚓体内提取了一组具有纤溶活性的酶，命名为蚓激酶，且发现蚓激酶通过抑制PAI－1和增加t－PA活性而发挥溶栓作用，并具有一定浓度依赖性。由于蚓激酶溶栓能力强、出血不良反应小、费用低，具有较为广阔的开发前景。蛹虫草纤溶酶是从与冬虫夏草具有相似结构和功效的蛹虫草中提取获得的。崔丽等［6］通过和尿激酶作溶栓对比试验发现，在相同浓度、条件下，蛹虫草纤溶酶的溶栓效果明显优于尿激酶，并具有高效的抗血小板聚集作用。

2 脑出血与继发性脑损伤

2．1 脑实质出血 脑实质出血造成的脑组织损伤包括原发性损伤和继发性损伤。脑出血可造成脑组织损伤或移位，以及脑疝的形成等，从而引起脑干功能的不可逆损伤，损伤程度取决于出血部位、量及速度。然而，继发性脑损伤在脑出血病理作用中亦占有重要的地位，尤其是血肿分解产物可产生细胞毒性作用，造成局部脑组织缺血、缺氧、水肿，进一步加重脑组织损伤，是造成预后不良的重要因素［7－9］。及时、尽早地清除血肿，减少血肿分解物，有助于缓解脑组织继发性损伤。脑血肿微创穿刺术后腔内注射溶栓药物，可使凝固的血液液化、吸收，减轻占位效应，同时可改善血肿周围性脑水肿，阻断进一步的脑损伤［10］。

2．2 脑室出血 脑室内血肿的形成易阻塞脑脊液的循环通路，造成急性梗阻性脑积水，加之脑内血肿（包括脑室内血肿）及脑水肿所导致的占位效应，造成患者颅内压急剧升高，可导致患者脑缺血、缺氧，脑水肿加重，以及脑疝发生，也是导致此类患者急性期死亡的主要原因。因此，尽早清除脑室积血，尤其是第三、第四脑室积血，是改善患者预后的关键［11］。

3 临床应用

在尿激酶最早用于治疗静脉血栓形成以后，链激酶治疗急性心肌梗死也获得成功，开创了溶栓药物治疗疾病的新时代。之后溶栓药物相继运用于下肢深静脉血栓形成、肺动脉栓塞、静脉内瘘堵塞、股骨头缺血性坏死、血栓性眼底病、脑卒中等疾病［12］。

自立体定向技术在神经外科运用以来，微创手术治疗脑出血的报道逐年增多［13－16］，包括内镜下血肿清除、血肿穿刺术联合溶栓治疗等。动物模型及临床研究均显示，血肿穿刺术联合溶栓药物治疗脑内血肿可以更有效地减少血肿体积、降低脑组织损伤，同时也降低了继发性出血和感染的风险［14，17］。Pang等［18］首先以狗为模型，将尿激酶应用于脑室出血的治疗［18］。随后，有学者将尿激酶成功应用于人类脑出血疾病的治疗［14，19－20］。

Coplin等［21］将40例脑室出血患者分为脑室外引流组和脑室外引流联合尿激酶治疗组，结果显示前者病死率较后者高（66．7%比31．8%），而并发症发生率及存活者住院天数的组间差别不大，证实采用溶栓药物治疗脑室内出血是有效的；同时也发现脑室外引流组患者第三脑室血肿清除率明显低于后者，因此推测解除第三脑室梗阻可能是保证溶栓治疗效果的关键［21］。

随着对溶栓药物研究的深入，rt－PA逐渐引起了学者的关注［1，10，22］。Mayfrank等［22］首次将t－PA 用于猪脑室出血模型的治疗，证实t－PA可显著减少血肿并使脑室体积恢复或接近正常。

Varelas等［23］对10例脑室内注射rt－PA的动脉瘤性蛛网膜下腔出血合并脑室出血患者进行了研究，结果显示，治疗后rt－PA组患者脑室积血程度较非rt－PA治疗的对照组明显减少，且rt－PA组患者的住院时间更短、病死率更低，格拉斯哥结局量表（GOS）和改良Rankin量表评分也更好，但组间比较差异无统计学意义（P＞0．05）。Mould等［10］发现微创穿刺治疗脑出血患者水肿体积明显小于药物保守治疗组；单独实施穿刺治疗组和外科手术联合rt－PA治疗组患者血肿、水肿体积比较差异并无统计学意义（P＞0．05），证实溶栓药物血肿腔内使用是安全的，但并未明确其治疗的有效性。Vespa等［24］采用血肿腔微创穿刺后于血肿腔注入rt－PA的方式治疗脑出血（rt－PA 1毫克／次，每8小时给药1次，持续48h），结果显示所纳入的28例患者皆获一定程度的改善，血肿量、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分均较治疗前明显降低，且无明显感染、再出血、神经系统损伤等并发症的发生。Barrett等［16］采用rt－PA 2毫克／次、每12小时给药1次、持续4．8d的方式治疗脑出血，结果显示，治疗24h后，血肿减少幅度达到83%，治疗30d后，颅内感染发生率为6．6%，血肿扩大发生率13．3%，与保守治疗相比，rt－PA治疗明显改善了患者的30d生存率［16］。Newell等［25］采用rt－PA 3毫克／次、0．9毫克／次分别注入脑室内和脑实质血肿腔内（每8小时给药1次，持续48h）的方式治疗脑出血，结果显示，患者脑室内血肿下降百分率为（45±13）%，脑实质内血肿下降百分率为（59±5）%，二者血肿量从治疗前的46．7mL下降至23．4mL，并证实血肿量减少程度与时间变化接近线性关系，无再次出血及颅内感染等并发症的发生。Bartek等［26］采用大剂量方案治疗了9例患者（rt－PA 4毫克／次，每8小时给药1次，持续3～5d），结果显示，LeRoux评分从治疗前的13．4分降到治疗后的3．3分，可见治疗后患者病情明显改善，且无再出血等并发症的发生。Naff等［27］的研究也获得了类似的结论。

Webb等［28］将64例脑室出血患者随机分为对照组，以及rt－PA 0．3mg组、1mg组及3mg组，结果发现：（1）脑室内注射了rt－PA的试验组Graeb评分下降速度较对照组明显增快，并且下降速度和rt－PA用药剂量密切相关；（2）3mg用药剂量是安全；（3）rt－PA用药剂量和初始Graeb评分是影响血肿溶解速率的两个独立因素，提示可以根据出血量适当调整溶栓药物剂量。该研究仅为“血块溶解：加速脑室出血消退评价”（CLEAR IVH）研究项目的子项目之一，后期研究将采取大标本1毫克／次、每8小时给药1次的治疗方案，相信可以得到更多有价值的结论。

4 小 结

溶栓药物已广泛运用于临床各个领域，包括脑出血，尤其是高血压性脑出血的治疗。然而，由于目前研究有限，尤其缺乏药物使用指南，导致在其临床应用过程中仍存在许多问题和困惑。早期有文献报道，溶栓药物治疗视网膜出血可导致视网膜损伤［29］。Wang等［30］在SD大鼠脑室出血模型试验中发现，大剂量的t－PA可引起脑组织损伤。Rohde等［31］也发现t－PA治疗脑出血，虽然可以迅速清除血肿，减轻占位效应，但有可能可加重迟发型脑水肿，并可以直接对神经元产生细胞毒性作用。Ducruet等［32］报道t－PA治疗后，脑室内出血患者继发血管源性脑水肿及颅内感染的发生率增加，并存在血脑屏障破坏或加重的趋势。然而Pang等［18］的脑室出血动物模型研究显示，就组织形态学而言，并未发现单纯因脑水肿加重而造成的明显损伤。

就溶栓药物治疗脑实质及脑室内出血相关研究而言，其疗效和安全性有待于进一步的研究和评估，尚缺乏多中心、大样本、随机对照临床研究成果的报道。其次，溶栓药物治疗的量效关系也缺少足够的研究。有研究显示，采用t－PA治疗大鼠脑室出血模型时，0．5μg t－PA对应5μL脑室血肿量即可获得较好的溶栓效应及较小的脑神经损伤［30］。然而，类似临床研究报道目前极少。再次，溶栓药物治疗的时机、频率、引流管夹闭时间及停用时机等问题也有待于深入研究。

总之，随着新型溶栓药物的开发及高效溶栓药物，尤其是rt－PA在脑出血治疗中的应用，相信会有更多针对纤维蛋白的靶向特异性溶栓药物及相关研究结果应用到脑出血的临床治疗，并取得比单纯手术或者药物保守治疗更好的疗效。

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