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系统性硬化症患者血清IgG亚类特点

2014-04-08张昊泽李梦涛李永哲曾小峰张奉春

关键词:亚类硬化症中位数

张昊泽,李 萍,徐 东,侯 勇,王 迁,李梦涛,李永哲,曾小峰,张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科,风湿免疫病学教育部重点实验室,北京 100730)

系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是以局限性或弥漫性皮肤增厚或纤维化为特征,且可累及全身多器官的自身免疫性疾病;SSc可分为局限皮肤型和弥漫皮肤型两类。SSc患者可产生多种自身抗体,如抗Scl-70、抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶Ⅰ、抗RNA聚合酶Ⅲ等,这些自身抗体多为IgG型[1]。根据IgG铰链区长度和二硫键位置的差别可将其分为4个亚类,即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。目前,对于SSc自身抗体IgG亚类的研究较少,且多集中在针对特异性抗体IgG亚类方面[2],本研究旨在从整体水平分析SSc患者血清IgG亚类分布特点。

材料和方法

研究对象和分组

SSc组:北京协和医院风湿免疫科SSc数据库中随机选择SSc患者,所有患者均符合1980年美国风湿病学会SSc分类标准[3]。健康对照(healthy control,HC)组:北京协和医院体检中心40例健康志愿者为对照组,生化指标均在正常范围内,无免疫疾病相关病史。

方法

标本采集和检测:采集SSc组患者及健康志愿者静脉血,经常规离心分离获取血清,实验前置于-80℃冷冻保存。使用德国西门子生物试剂盒及西门子全自动分析仪,利用免疫散射比浊法测定血清IgG1~IgG4浓度。

分析项目:根据测得的血清IgG1~IgG4浓度,比较SSc组和HC组血清IgG亚类及其占IgG百分比有无差异(由于临床血清IgG与IgG亚类浓度检测所用试剂盒及仪器不同,本研究中血清IgG浓度由IgG1~IgG4相加所得)。比较IgG正常的SSc组患者IgG亚类水平和HC组有无差异;比较分析SSc组和HC组血清IgG4特点;结合SSc组临床资料,根据患者抗Scl-70是否阳性,有无合并肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)将其分为不同亚组并比较血清IgG亚类水平有无差异;结合SSc组患者发病年龄、从出现雷诺现象到SSc发病的时间与血清IgG亚类进行相关性分析。

统计学处理

结  果

基本资料

随机选择102例SSc患者,有详细随访资料者98例,其中女89例,男9例;发病年龄16~76岁,平均(44.3±12.0)岁。HC 40例,女35例,男5例,年龄24~60岁;平均(35.7±8.6)岁,两组患者年龄、性别相匹配。

SSc组和HC组血清IgG亚类及IgG水平差异

SSc组血清IgG1和IgG3水平显著高于HC组,IgG2和IgG4水平显著低于HC组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组血清IgG水平差异无统计学意义(P=0.926)(表1)。比较两组IgG亚类占IgG百分比,SSc患者血清IgG1IgG、IgG3IgG显著高于HC组,IgG2IgG、IgG4IgG显著低于HC组,差异均有统计学意义(均P<0.05)(表2)。

表1 系统性硬化症组和健康对照组血清IgG亚类及IgG水平比较Table 1 Comparison of levels of serum IgG subclass and IgG between systemic sclerosis group and healthy control group [mg

表1 系统性硬化症组和健康对照组血清IgG亚类及IgG水平比较Table 1 Comparison of levels of serum IgG subclass and IgG between systemic sclerosis group and healthy control group [mg

分组IgG1IgG2IgG3IgG4*IgG健康对照组(n=40)8085.00±1565.685406.25±2150.77394.60±232.79485.50(53.62,1454.00)14451.54±3126.95系统性硬化症组(n=102)9236.67±3258.624117.56±1668.37703.69±509.57289.00(91.26,1529.50)14519.74±4223.87P值0.005<0.001<0.0010.0170.926

*以中位数(第5,95百分位数)表示

IgG正常的SSc组和HC组血清IgG亚类水平差异

SSc组IgG水平正常者78例,HC组33例。比较IgG水平正常的两组IgG亚类水平,SSc组IgG2、IgG4水平显著低于HC组,IgG3水平显著高于HC组,差异均有统计学意义(均P<0.05) (表3)。计算并比较IgG水平正常的SSc患者和HC组血清IgG亚类占IgG百分比,SSc患者血清IgG1IgG、IgG3IgG显著高于HC组,IgG2IgG、IgG4IgG显著低于HC组,差异均有统计学意义(均P<0.05)(表4)。

SSc组血清IgG4特点分析

SSc组不同亚组间血清IgG亚类水平差异

98例SSc患者,81例行抗Scl-70检测,阳性者51例,阴性者30例。与抗Scl-70阴性SSc患者比较,抗Scl-70阳性SSc患者血清IgG2水平和IgG2IgG水平显著升高,IgG1IgG水平显著下降,差异均有统计学意义(均P<0.05)。98例SSc患者,合并PAH者25例,未合并者73例,合并PAH的SSc患者血清IgG1水平和IgG1IgG水平显著高于未合并PAH者,血清IgG2IgG、IgG4IgG水平显著低于未合并PAH者,差异均有统计学意义(均P<0.05) (表5、6)。

表2系统性硬化症组和健康对照组血清IgG亚类所占IgG百分比比较

Table2Comparison of serum IgG subclassIgG between systemic sclerosis group and healthy control group

分组IgG1∕IgGIgG2∕IgGIgG3∕IgGIgG4∕IgG*健康对照组(n=40)56.83±8.1636.57±7.842.72±1.463.20(0.52,10.17)系统性硬化症组(n=102)63.66±9.6828.46±8.474.74±2.922.04(0.65,8.83)P值<0.001<0.001<0.0010.025

*以中位数(第5,95百分位数)表示

表3 IgG正常的系统性硬化症组和健康对照组患者血清IgG亚类比较Table 3 Comparison of levels of serum IgG subclass in patients with normal IgG levels between systemic sclerosis group and healthy control group [mg

表3 IgG正常的系统性硬化症组和健康对照组患者血清IgG亚类比较Table 3 Comparison of levels of serum IgG subclass in patients with normal IgG levels between systemic sclerosis group and healthy control group [mg

分组IgG1IgG2IgG3IgG4*健康对照组(n=33)7756.36±1230.544677.58±1240.16368.24±220.54511.00(50.71,1644.00)系统性硬化症组(n=78)7924.10±1632.533745.14±1489.10617.68±435.42250.00(91.01,1365.50)P值0.5550.002<0.0010.010

*以中位数(第5,95百分位数)表示

表4IgG正常的系统性硬化症组和健康对照组患者血清IgG亚类所占IgG百分比比较

Table4Comparison of serum IgG subclassIgG in patients with normal IgG levels between systemic sclerosis group and healthy control group

分组IgG1∕IgGIgG2∕IgGIgG3∕IgGIgG4∕IgG*健康对照组(n=33)58.41±6.7234.73±5.662.73±1.503.54(0.47,11.11)系统性硬化症组(n=78)63.16±9.5029.06±8.454.69±2.902.03(0.65,8.73)P值0.004<0.001<0.0010.025

*以中位数(第5,95百分位数)表示

相关性分析

分析SSc组患者的发病年龄、从有雷诺现象到SSc发病的时间与血清IgG1~IgG4的相关性发现,从有雷诺现象到出现SSc典型表现的时间与其血清IgG2水平呈低度相关(r=0.353,P=0.001),而从有雷诺现象到出现SSc典型表现的时间与其他IgG亚类及SSc发病年龄与血清IgG亚类无确切相关性。

讨  论

SSc以局限性或弥漫性皮肤增厚或纤维化为主要临床特征,受累组织常有广泛血管病变、胶原增殖和纤维化,并可产生多种自身抗体,多以IgG型为主。目前,关于SSc自身抗体的IgG亚类研究较少。IgG1、IgG2、IgG3、IgG4激活补体以及与细胞Fc受体结合能力不同,IgG3、IgG1补体激活能力较强,IgG2较弱、而IgG4几乎不具备补体激活能力[4]。由于IgG亚类具有不同的理化及生物学特性,我们推测其在各种自身免疫性疾病中的分布具有不同特点,将有助于阐释自身免疫性疾病发生发展的病理过程。

表5 SSc组不同亚组患者血清IgG亚类水平比较Table 5 Comparison of levels of serum IgG subclass in systemic sclerosis group among different subgroups [mgL,中位数(第5,95百分位数)]

表5 SSc组不同亚组患者血清IgG亚类水平比较Table 5 Comparison of levels of serum IgG subclass in systemic sclerosis group among different subgroups [mgL,中位数(第5,95百分位数)]

分组IgG1IgG2IgG3IgG4抗Scl-70阴性(n=30)8960.00(5995.00,19550.00)3460.00(1346.95,8352.00)430.50(67.92,1426.00)242.50(64.69,1038.25)抗Scl-70阳性(n=51)7850.00(5128.00,16580.00)4280.00(1568.00,7612.00)555.00(158.80,1984.00)335.00(97.68,1872.00)P值0.1970.0230.2270.087未合并肺动脉高压(n=73)7850.00(5250.00,17300.00)4170.00(1895.00,6470.00)553.00(141.70,1611.00)335.00(93.02,1594.00)合并肺动脉高压(n=25)9170.00(7461.00,16470.00)3510.00(1004.70,9352.00)642.00(161.90,2424.00)234.00(71.72,1235.70)P值0.0080.2040.4880.072

表6 SSc组不同亚组血清IgG亚类所占IgG百分比比较Table 6 Comparison of serum IgG subclassIgG in systemic sclerosis group among different subgroups [%,中位数(第5,95百分位数)]

表6 SSc组不同亚组血清IgG亚类所占IgG百分比比较Table 6 Comparison of serum IgG subclassIgG in systemic sclerosis group among different subgroups [%,中位数(第5,95百分位数)]

分组IgG1∕IgGIgG2∕IgGIgG3∕IgGIgG4∕IgG抗Scl-70阴性(n=30)68.26(45.95,88.07)25.44(8.09,46.94)2.66(0.76,9.70)1.82(0.54,7.15)抗Scl-70阳性(n=51)62.33(48.04,76.41)30.94(15.39,41.92)4.00(1.49,10.25)2.24(0.69,11.56)P值0.0030.0180.1150.091未合并肺动脉高压(n=73)64.04(46.64,74.89)28.72(17.19,42.89)3.51(1.13,9.70)2.21(0.65,8.80)合并肺动脉高压(n=25)67.45(51.25,84.91)24.77(10.29,42.39)4.08(1.51,10.70)1.94(0.42,7.40)P值0.0240.0230.6390.043

临床表现方面,SSc患者除有典型的皮肤表现外,可产生多种自身抗体,且较常累及内脏器官。本研究发现抗Scl-70阳性的SSc患者其IgG2(IgG2IgG)水平明显高于抗Scl-70阴性患者,合并PAH者血清IgG1(IgG1IgG)水平显著高于未合并PAH患者,从有RP到出现SSc典型表现的时间与其血清IgG2水平呈低度相关。而French和Bernstein[2]研究提示抗Scl-70以IgG1为主,并且与SSc肺受累有关。这可能与研究对象以及所采用的研究方法不一致有关,French等的研究是针对特异性抗体的IgG亚类进行分析,采用间接免疫荧光及免疫扩散方法进行检测分析,而本研究主要针对SSc患者血清中IgG亚类水平进行研究,采用目前检测较为精准的免疫散射比浊法[7]。临床表现不同的SSc患者其IgG亚类所呈现出的特点和规律,说明在SSc病理过程的各个阶段,IgG亚类可能发挥不同的生物学作用,但其具体机制尚有待进一步阐明。

2010年IgG4相关性疾病(IgG4-related diseases,IgG4-RD)被归为一类疾病,以器官弥漫或局限性肿大,大量淋巴细胞和浆细胞尤其是IgG4+浆细胞浸润为特点[8-9]。目前,IgG4-RD诊断的1项指标为血清IgG4>1 350 mgL,有研究认为这个指标并非特异[10-11],包括SSc在内的多种自身免疫性疾病和肿瘤等也会出现IgG4升高,甚至>1 350 mgL。Yamamoto等[10]提出将IgG4>1 440 mgL作为IgG-RD血清学诊断标准具有较高的敏感性和特异性。本研究发现,SSc患者血清IgG4水平显著低于健康人群,SSc组中IgG4>1 350 mgL者占6.86%,>1 440 mgL者仅占4.9%,而且其所占比例与HC组比较并无显著性差异。可以推测,虽然SSc也以纤维化和淋巴细胞浸润为特征,与IgG4-RD有相似之处,但其血清IgG亚类分布与IgG4-RD不同,可以作为鉴别点之一。Reddi等[12]通过对34例硬皮病患者皮肤病理进行免疫组化分析发现其IgG4IgG均未达到IgG4-RD的病理诊断标准(IgG4IgG>40%)。因此结合SSc的临床表现、血清IgG亚类特点、病理特征可以推断SSc并不属于IgG4-RD疾病范畴。

随着人们对IgG4-RD的关注和认可,IgG亚类的检测方法及准确性的不断提高,血清IgG亚类的检测逐渐受到重视,关于血清IgG亚类在自身免疫性疾病中分布特点及作用机制的研究会逐渐增多,另外IgG4-RD疾病谱中的疾病与一些常见自身免疫性疾病不易鉴别,血清IgG亚类检测可以发挥一定作用。

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