杨华

(解放军第89医院，山东潍坊261021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一组气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，是可以预防和治疗的疾病。COPD的发病机制复杂，除吸烟、感染、大气污染等因素外，免疫调节失衡、自身免疫反应等都可导致COPD的进展［1］。目前，治疗COPD的常用药物有支气管舒张剂、糖皮质激素、磷酸二酯酶抑制剂、祛痰药、抗氧化剂等，主要治疗目的是预防和控制COPD的症状，减少急性加重的频率和严重程度，提高患者运动耐力和生活质量。近年研究发现，COPD急性加重期(AECOPD)或稳定期给予免疫调节治疗，可延缓肺功能损害、减少发病次数、降低病情程度、改善或增强劳动耐量。本文就各种调节免疫药物对COPD的治疗效果作一综述。

1 乌体林斯

乌体林斯的主要成分是灭活的草分枝杆菌，是一种非病原性细菌，具有非特异性抗感染作用。乌体林斯主要通过影响免疫应答反应而调节机体免疫功能，如促进淋巴细胞转化、增殖，刺激淋巴细胞释放多种淋巴因子，还能促进IL-2、IL-4、TNF-α等各种细胞因子的产生，促进B淋巴细胞活化，增强机体的体液免疫功能。李晓珍等［2］研究发现，经乌体林斯治疗后，COPD患者外周血T淋巴细胞亚群明显升高，CD8+明显降低，肺功能FEV1、FVC明显改善。说明乌体林斯可以通过调节T淋巴细胞亚群来提高免疫功能，增强患者抵御病原体侵袭能力，改善预后。

2 细菌溶解产物

细菌溶解产物是由流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆菌、臭鼻克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、卡他奈瑟菌8种呼吸道常见致病菌，经过培养、灭活、提纯制成的免疫刺激药物。细菌溶解产物能刺激黏膜源性淋巴组织，激活机体免疫系统，增强免疫细胞活性，降低AECOPD发作频率和严重程度，减少机体对抗生素的需求，达到抗感染保护作用，可作为预防AECOPD的一种有效方法［3，4］。

3 卡介菌多糖核酸

卡介菌多糖核酸是从卡介苗中提取的菌体脂多糖，是一种较强的免疫增强剂，含有多种免疫活性物质，可改善人体T淋巴细胞功能，激活单核巨噬细胞功能，增强巨噬细胞的吞噬和消化能力，增强NK细胞功能，稳定肥大细胞膜，封闭IgE功能，减少肥大细胞颗粒释放活性物质。应用卡介菌多糖核酸治疗1个月，COPD患者的CD+4、CD+4/CD+8、B淋巴细胞显著升高，CD+8水平下降，说明卡介菌多糖核酸能增强细胞免疫功能，调节体液免疫水平［5］。

4 匹多莫德

匹多莫德是一种新型的肽类抗感染免疫调节剂，其结构类似于二肽，具有广泛生物活性，对免疫系统具有特殊的调节活性。匹多莫德能激活NK细胞、单核细胞吞噬活性，增强中性粒细胞趋化功能，调节非特异性免疫功能;还可促进淋巴细胞增殖，恢复CD+4/CD+8，促进IL-2和γ-干扰素的产生，调节特异性免疫功能。匹多莫德用于COPD能促进感染好转，减少发作次数，缩短恢复时间［6］。

5 乌司他丁

乌司他丁是一种高效广谱蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、透明质酸酶和纤维蛋白酶的活性［7］，稳定细胞膜、溶酶体酶膜，抑制炎症介质TNF-α、IL-6、IL-8、内皮素的释放，清除氧自由基，抑制气道炎症反应，阻止肺损伤发展。研究证实，应用乌司他丁可使AECOPD患者TNF-α、IL-6、IL-8、CRP水平显著下降，肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC%显著改善［8］。乌司他丁还能够拮抗氧自由基，直接结合细菌毒素，减轻全身炎症反应对组织器官造成的损伤，保护器官功能，减少多器官功能障碍综合征的发生［9］。

6 甘露聚糖肽

甘露聚糖肽是从健康人咽喉部分离的α溶血性链球菌经深层培养提取、精制所获得的具有多种生理活性的α甘露聚糖肽链物质，是一种免疫调节剂，具有增强巨噬细胞吞噬、增强体液免疫和应激功能、提高白细胞数量等功效。李继红等［10］研究发现，甘露聚糖肽对淋巴细胞免疫功能的调节具有双向性，与剂量有关。在较低剂量(1.10 mg/L)时，能明显促进淋巴细胞DNA及RNA的合成、提高淋巴细胞免疫功能的作用;当甘露聚糖肽浓度升至50 mg/L或以上时，其对淋巴细胞免疫功能的促进作用丧失，表现出很强的剂量依赖性。

7 胸腺肽α

胸腺肽α是由28个氨基酸组成的多肽激素，是胸腺内的主要活性成分，能作用于T淋巴细胞的分化发育及成熟过程，增加T细胞前体的数量，使IL-2的生成及其高亲和力受体的表达增加。使Th细胞传递抗原信息给B1淋巴细胞，诱导B淋巴细胞分化和产生抗体，以及协助Tc细胞和巨噬细胞发挥免疫功能的能力，是一种较强的免疫增强剂。COPD患者应用胸腺肽α可从多方面减轻全身炎症反应对组织器官造成的损伤［9］。

8 ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)

COPD患者常因严重应激、摄入不足、神经精神活动消耗增多等伴发营养不良，因而通过营养增强免疫被运用到危重病学领域。ω-3 PUFA除了参与人体细胞膜构成及细胞间黏附机制，对细胞免疫及体液免疫亦有重要作用。罗亮等［11］研究发现，有创机械通气患者应用ω-3 PUFA，其T淋巴细胞亚群明显升高，CD8+明显降低，表明ω-3 PUFA可下调免疫反应，改善细胞免疫状态。

9 氨溴索

氨溴索除可溶解痰液，还具有抗氧化、抑制炎性递质、松弛气道平滑肌、促进肺泡表面活性物质合成等作用［12］。AECOPD患者小气道阻塞，弥散功能障碍，通气/血流比值改变，缺氧、呼吸道感染、内皮细胞大量激活，产生和释放入血循环的血清可溶性细胞间黏附因子-1(sICAM-1)和可溶性E-选择素(sESLT)水平显著升高，更多的炎性细胞黏附到血管内皮细胞上，气道炎性细胞浸润，气道结构细胞增殖，促进气道炎症反应及气道重塑。氨溴索能显著降低COPD患者sICAM-1和sE-SLT水平［13］。COPD患者细胞免疫和体液免疫功能均降低，导致呼吸道反复感染。氨溴索可升高外周血免疫球蛋白 IgG、 IgA、血清补体C4水平以及PaO2、SaO2、氧合指数，抑制炎症反应，调节免疫功能，提高肺的氧合能力［14］。

10 香菇多糖

香菇多糖是从天然香菇子实体中提取的一种多糖，能显著提高肿瘤患者CD+3、CD+4、CD+4/CD+8、NK细胞、LAK细胞，CD+8明显降低;能活化T淋巴细胞(包括Th和Tc细胞)、NK细胞和K细胞;通过激活补体系统的经典和替代途径，增强白细胞、巨噬细胞等的抗病原体反应，促使机体免疫功能维持平衡状态。王海燕等［15］采用香菇多糖片治疗稳定期COPD患者6个月，发现患者外周血CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+升高，CD8+下降，急性加重的次数减少，加重时间缩短，肺功能显著改善，提示香菇多糖能增强稳定期COPD患者的细胞免疫功能。

11 中医药

11.1 穴位贴敷 腧穴为脏腑气血汇聚之处，对药物的理化作用有相当的敏感性，能使药物较长时间地停留在腧穴或释放到全身而产生整体调节作用。腧穴贴敷疗法能改善COPD患者细胞免疫及体液免疫指标，CD4+、CD4+/CD8+、IgE升高，IL-4、TNF-α、IgM、IgA、IgG水平降低［16］。提示穴位贴敷可能通过抑制细胞因子、减轻炎症反应治疗COPD。

11.2 百令胶囊 百令胶囊是由蝠蛾多毛孢真菌经微生物深层液体培养法精制而成的发酵虫草菌丝体制剂，具有抗炎、抑菌及抑制病毒致病活性的作用，能明显提高机体单核—巨噬细胞系统的吞噬作用，增加单核细胞、巨噬细胞表面FC受体数目，从而增加其对抗原信息的识别、处理、传递能力和通过FC受体实现对靶细胞抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用。沈瑜等［17］研究发现，COPD患者口服百令胶囊3个月后，其肺功能及T淋巴细胞水平均有显著性变化，对稳定期和急性加重期COPD患者均有免疫调节作用。

11.3 黄芪 黄芪的主要成分为黄芪多糖和黄芪皂苷，具有益气补虚、扶正固本之功效，能增强网状内皮系统吞噬功能，调节T淋巴细胞功能，提高淋巴细胞转化率，提高呼吸道黏膜sIgA含量，调节体液免疫水平，减轻支气管黏膜的炎性水肿。研究表明，老年COPD患者应用黄芪多糖后外周血T淋巴细胞亚群IgA、CD+3、CD+4、CD+4/CD+8均有上升［18］，能明显改善AECOPD患者细胞免疫功能和肺功能。

11.4 参麦 参麦的有效成分有人参多糖、人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮等，均与免疫调节有关，可增强吞噬细胞功能，促进抗体合成及淋巴母细胞转化激活细胞的免疫功能。红细胞除携氧功能外，还具有识别、黏附、杀伤抗原及清除免疫复合物等作用。参麦能提高血清中红细胞免疫黏附抑制因子活力，提高红细胞免疫功能。研究证实，参麦能提高AECOPD患者血清IgG、IgA、IgM、CD3水平［19］，起到增强免疫的作用。

12 他汀类药物

他汀类药物是3-甲基戊二醛辅酶A还原酶的抑制剂，主要用于心血管疾病的治疗，还具有免疫调节和抑制血栓形成、抗氧化、抗炎症介质及细胞因子、抑制黏附因子表达等作用［20］。如阿托伐他汀可减缓重度COPD患者肺功能下降速度，改善肺动脉高压，减少急性加重次数［21］。

13 谷氨酰胺

谷氨酰胺是L-谷氨酸的γ羧基酰胺化合物，是人体内含量最丰富的自由氨基酸之一，是肠黏膜及淋巴组织等快速生长细胞较好的呼吸燃料，组织间氮的载体，对改善机体营养状态和免疫功能有重要作用，也是蛋白质合成的重要调节因子，能促进蛋白质合成，减少骨骼肌的分解，是具有生物学功能的“免疫营养素”，具有免疫增强效应［22］。

综上所述，COPD患者存在多种炎性细胞因子的改变，免疫学机制在COPD的发生和发展中占有重要地位，免疫调节药物必将成为COPD治疗的新方向。

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