裴 丽，罗 艳，黄显金，黄欣欣，李 翔

0 引言

近年来，全球范围内慢性非传染性疾病普遍呈上升趋势。尤其2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)作为21世纪最具挑战性的健康问题之一，是导致此类慢性疾病发病率和死亡率上升的主要因素之一[1-2]。

米格列醇(Miglitol)作为治疗T2DM的一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，主要在小肠上端吸收。临床上通过可逆性抑制小肠内α-葡萄糖苷酶，延缓糖分的消化吸收，使餐后血糖水平轻微升高，从而发挥降血糖作用。糖耐量试验显示，米格列醇在抑制餐后高血糖及并发的高胰岛素血症方面，较阿卡波糖和伏格列波糖疗效良好[3]。另外，米格列醇亦可有效防止晚期倾倒综合征继发的反应性低血糖[4-5]。然而，随着米格列醇临床应用的日益广泛，其低血糖和胃肠道不良反应一直困扰着广大患者，此外，也应警惕肠壁囊样积气症的发生。本文希望通过对米格列醇的不良反应进行简要的文献综述，以期指导临床合理安全用药，降低ADR发生率。

1 肠壁囊样积气症

肠壁囊样积气症(Pneumatosis cystoides intestinalis，PCI)是胃肠道的黏膜下或浆膜下出现气性囊肿，较为罕见。在α-葡萄糖苷酶抑制剂中，Kojima等首例报道米格列醇可引发PCI不良反应。具体情况为：1例58岁男性T2DM患者(除了糖尿病无其他病史或是特殊家族病例史)，在接受米格列醇(150 mg/d)治疗前，腹部放射摄影术显示结肠壁无气体集聚或是游离气体；而在治疗将近1年后，发现患者出现轻微的腹痛及直肠出血症状，腹部CT结果显示，回盲部及升结肠肠壁增厚，并伴有粘膜下层和浆膜下层气体集聚，此外也同时做了结肠镜检测和组织病理学检查，诸多体征排除了肠穿孔的可能。随后停用米格列醇并采取保守治疗(包括禁食和流体补充给药法)，12 d后患者恢复正常，才确定PCI是由米格列醇引起，另外检查结果显示的囊状区较伏格列波糖和阿卡波糖报道的小，这可能与米格列醇在小肠吸收有关。此项研究表明，在使用α-葡萄糖苷酶抑制剂的糖尿病患者中，若出现胃肠道症状，应引起临床医师的高度警觉，必要时对胃肠道进行全面检查，以防肠壁囊样积气症不良反应的发生[6]。

2 低血糖

米格列醇特殊的作用机制预示着，低血糖不良反应事件一般不会发生，然而由于米格列醇不会增加胰岛素的输出，尚有潜在致低血糖的可能[7]。

Nemoto等[8]在一项安慰剂对照双盲对比研究中，探究米格列醇和胰岛素联合疗法在T2DM中的疗效，包括米格列醇组(107例)和安慰剂组(100例)。米格列醇组给予胰岛素和米格列醇(50 mg/次，3次/d)，安慰剂组给予胰岛素和安慰剂(3次/d)，安全性结果显示，米格列醇组不良反应总发生率为78.5%，不良事件中有症候和征兆的占74.8%；其中高频不良反应包括肠胃气胀(20.6%)，腹胀(15.0%)，腹泻(14.0%)，低血糖症(39.3%)，其中低血糖程度轻微，在未采取摄入葡萄糖、补脉或饮食治疗的情况下，症状可自行改善。此外，研究发现米格列醇组的夜间低血糖发生率较安慰剂组低。Singh等[9]在一项评价印度单一T2DM患者中米格列醇有效性、安全性、耐受性的研究中，采取为期12周米格列醇50 mg/次，3次/d治疗方案，发现129例患者中共有19.5%的患者报道了不良反应，主要表现为胃肠胀气，腹痛，恶心、呕吐，腹泻和消化不良。此外，仅有1例患者出现低血糖症状。

另外，柯亭羽等[10]在观察米格列醇联合胰岛素治疗初发T2DM的临床疗效时，也有报道30 例初发 T2DM 患者均停用原用药物，给予甘精胰岛素，初始量10 U，每晚22∶00皮下注射；米格列醇，50 mg/次，3次/d，出现2例轻微低血糖不良反应。

3 胃肠道反应

胃肠道反应如肠胃胀气、腹泻、胃痛等是α-葡萄糖苷酶抑制剂最为常见的不良反应。在一项交叉研究中，日本学者Aoki等[11]将22名健康男性随机分为2组(各11例)，对比分析米格列醇和阿卡波糖的胃肠道不良反应。两组分别给予米格列醇(75 mg/次，3次/d)和阿卡波糖(100 mg/次，3次/d)治疗3 d，实行停药及清除体内药物措施4 d，此后分别给予阿卡波糖(100 mg/次，3次/d)和米格列醇(75 mg/次，3次/d)维持3 d。由于米格列醇不抑制α-淀粉酶，因此，相比于多糖，会增加肠内未吸收的二糖类，而众所周知二糖类会诱发渗透性腹泻或软化大便，势必会引起腹泻或软便不良反应。结果也得到证实，米格列醇可引起软便、腹鸣、腹胀、排气、腹痛等不良反应；在服用米格列醇的第2天，1例由于严重的腹泻停止使用米格列醇。Hsieh等[12]报道，患者口服米格列醇后，在小肠吸收较为迅速和完全，因此，米格列醇可强烈抑制饭后的高血糖水平，然而也不可避免伴随着消化道不良反应如腹胀和腹泻等。

在一项单盲、随机、平行、对照、前瞻性临床试验中，Ismail等[13]报道，30例T2DM患者采用米格列醇(25 mg/次，3次/d)饭前口服治疗维持1个月，随后采用米格列醇(50 mg/次，3次/d)饭前口服维持3个月。研究显示，常见的不良反应为胃肠道紊乱占16.66%，临床表现为恶心(3.33%)、肠胃胀气(6.66%)、腹泻(3.33%)、腹痛(3.33%)。Emoto等[14]在为期3个月的临床研究中，给予25例糖尿病合并冠状动脉疾病患者米格列醇(150 mg/d)治疗，探究其对血管内皮功能影响，期间报道了1例因肠内不良反应而退出治疗。

另外，多项研究表明，针对不同类型的糖尿病患者，米格列醇均能有效改善其血糖控制。因此，Luis等[15]做了一项探究米格列醇在血糖控制不佳的T2DM患者中疗效的调查，以33例磺脲类药物和胰岛素控制血糖效果不佳(HbA1c>7.5%)的T2DM患者为研究对象，由于渐进性剂量给药，既能有效控制高血糖症状，又可减轻不良反应，所有患者给予米格列醇为期3个月的递增剂量治疗(第1周50 mg/次，2次/d；随后1个月内为50 mg/次，3次/d)，治疗期间发现15%的患者出现肠胃不适，在给予治疗措施2～3个星期后，症状消失。

此外，在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究中，对于饮食和磺脲类治疗控制不佳的T2DM中国患者，采用米格列醇控制血糖水平，并评价其有效性和耐受性[16]。105例患者随机分为米格列醇组(N=52；50～100 mg/次，3次/d)和安慰剂组(N=53)。在为期24周的治疗期间，发现米格列醇组的不良事件，主要包括腹部不适，腹泻和低血糖。此外，研究结果表明，米格列醇可显著改善中国T2DM患者的代谢控制，除腹部不适外，米格列醇是耐受性好及安全的口服降糖药。

4 皮疹

廖应琼[16]在一项为期12周格列美脲联合米格列醇治疗2型糖尿病的疗效观察中，报道观察组(N=40)应用格列美脲片联合米格列醇片(50 mg/次，3次/d，三餐开始时服用)，并依据患者空腹血糖值对剂量进行适时调整，治疗期间不良反应以胃肠道反应(15%)为主，少见皮疹(2.5%)、低血糖反应(5%)等。

5 结语

作为国内T2DM首选药物和T1DM型胰岛素治疗的辅助药物，米格列醇的临床疗效已得到普遍认同[10]。其常见不良反应主要为胃肠道不良反应，此外，皮疹和低血糖事件也有出现。鉴于米格列醇并不抑制α-淀粉酶，而只是延缓肠内单糖的吸收，因此未吸收的寡糖不会残留于肠道，使其肠道不良反应较轻微，但胃肠道症状出现时要特别警惕肠壁囊样积气症的发生，以便采取治疗措施。另外，低血糖症状出现时应及时含服糖块，严重者须及时静脉补充葡萄糖。

参考文献：

[1] Choudhary N,Kalra S,Unnikrishnan AG,et al.Preventive pharmacotherapy in type 2 diabetes mellitus[J].Indian J Endocrinol Metab,2012,16(1):33-43.

[2] Israili ZH.Advances in the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Am J Ther,2011,18(2):117-152.

[3] Kondo Y,Toyoda K,Santo T,et al.A patient who developed symptomatic reactive hypoglycemia 14 years after total gastrectomy and was successfully treated with miglitol[J].Diabetology International,2013,4(1):66-70.

[4] Fujita Y,Tamada D,Kozawa J,et al.Successful treatment of reactive hypoglycemia secondary to late dumping syndrome using miglitol[J].Intern Med,2012,51(18):2581-2585.

[5] Kojima K,Tsujimoto T,Fujii H,et al.Pneumatosis cystoides intestinalis induced by the alpha-glucosidase inhibitor miglitol[J].Internal Medicine,2010,49(15):1545-1548.

[6] Van De Laar FA,Lucassen PL,Akkermans RP,et al.Alpha-glucosidase inhibitors for type 2 diabetes mellitus:A systematic review[J].Chinese Journal of Evidence-Based Medicine,2006,6(5):335-351.

[7] Nemoto M,Tajima N,Kawamori R.Efficacy of combined use of miglitol in type 2 diabetes patients receiving insulin therapy-placebo-controlled double-blind comparative study[J].Acta Diabetol,2011,48(1):15-20.

[8] Singh KP,Periyandavar I,Rajadhyaksha GC,et al.Evaluation of the efficacy,safety and tolerability of miglitol in adult Indian patients with uncomplicated type 2 diabetes mellitus[J].J Indian Med Assoc,2007,105(6):344,346-350.

[9] 柯亭羽,牛学琴,杜娟,等.米格列醇联合胰岛素治疗初发2型糖尿病临床观察[J].山东医药,2012,52(17):84-85.

[10]Aoki K,Muraoka T,Ito Y,et al.Comparison of adverse gastrointestinal effects of acarbose and miglitol in healthy men:a crossover study[J].Intern Med,2010,49(12):1085-1087.

[11]Hiki M,Shimada K,Kiyanagi T,et al.Single administration of alpha-glucosidase inhibitors on endothelial function and incretin secretion in diabetic patients with coronary artery disease-Juntendo University trial:effects of miglitol on endothelial vascular reactivity in type 2 diabetic patients with coronary heart disease(J-MACH)[J].Circ J,2010,74(7):1471-1478.

[12]Ismail TS,Deshmukh SA.Comparative study of effect of alpha glucosidase inhibitors-miglitol,acarbose and voglibose on postprandial hyperglycemia and glycosylated hemoglobin in type-2 diabetes mellitus[J].International Journal of Pharma and Bio Sciences,2012,3(3):337-343.

[13]Emoto T,Sawada T,Hashimoto M,et al.Effect of 3-month repeated administration of miglitol on vascular endothelial function in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease[J].Am J Cardiol,2012,109(1):42-46.

[14]de Luis Román DA,del Pozo García E,Aller R,et al.Usefulness of miglitol in patients with diabetes mellitus type 2 and insufficient control of the blood glucose[J].Rev Clin Esp,2004,204(1):32-34.

[15]Hsieh SH,Shih KC,Chou CW,et al.Evaluation of the efficacy and tolerability of miglitol in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by diet and sulfonylureas[J].Acta Diabetol,2011,48(1):71-77.

[16]廖应琼.格列美脲联合米格列醇治疗2型糖尿病的疗效观察[J].临床合理用药杂志,2013,(15):48-49.