冯强

随着临床诊断方法的增多和检出率的增加，异位妊娠的发病率越来越高，如不及时施治，可能致输卵管破裂等严重症状，直接危急患者生命［1］。甲氨蝶呤(MTX)是抗代谢类用药，可通过对二氢叶酸还原酶的竞争性抑制作用，降低蛋白质和DNA的生物合成，诱导细胞凋亡［2］。MTX也是通过这种机制诱导胚胎细胞死亡，从而停止胚胎生长，避免严重后果。但有研究表明，MTX用可致各类并发症，肝功能异常是其中一种［3］。本文采用不同MTX治疗方案对异位妊娠患者施治，并探讨更有利于减少肝功能异常的可行性用药方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年1月至2013年8月间门诊患者120例为本组研究对象，均临床诊断为非破裂型异位妊娠，均行保守治疗。患者随机分组，联合用药组40例，年龄20～35岁，平均(23±9)岁;停经32～65 d，平均(43±13)d;影像学摄片包块直径21～45 mm，平均(29±16)mm。单次MTX组40例，年龄19～38岁，平均(23±10)岁;停经35～62 d，平均(43±11)d;影像学摄片包块直径22～45 mm，平均(29±16)mm。双次MTX组40例，年龄19-35岁，平均(22±11)岁;停经32～65 d，平均(43±11)d;影像学摄片包块直径22～43 mm，平均(28±15)mm。3组一般资料具有可比性。

1.2 纳入标准 (1)患者均经临床症状、体征、病史、妇科常规检查初步疑似异位妊娠;(2)彩色超声(彩超)摄片未见宫内有妊娠囊，可于宫外输卵管等其他位置见妊娠囊存在，且未破裂;(3)血尿常规检查人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)显示为阳性;(4)患者均符合药物保守治疗指征，包括生命体征正常，腹痛不剧烈，包块直径＜50 mm，出血量少或无明显出血，血 β-hCG值低于2 000 U/L，无用药禁忌证，有保留生育能力要求等［4］;(5)患者知情并同意相关治疗方法。

1.3 方法 3组均安排住院治疗，采取不同给药方案。联合组采用米非司酮联合MTX用药，米非司酮于治疗首日开始口服，每次50 mg，每间隔12小时用药1次，共服用6次;MTX根据患者体质量给予MTX 50～75一次性肌内注射。单次MTX组单纯给予MTX 50～75 mg肌内注射。双次MTX组给药总量为50～75 mg，但分2次肌内注射。

1.4 观察指标 所有患者均于用药期间密切监视生命体征和不良反应变化情况，并评价疗效。疗效评价标准参照《妇产科学》［5］，分为成功和失败两种，治疗成功指患者临床不良症状或体征完全消失，行血尿常规检查见β-hCG值恢复正常范围，彩超诊断可见子宫外包块直径缩小一半以上或完全消失;治疗失败指患者血尿β-hCG值未恢复至正常值范围，彩超见包块直径无明显缩小或增大，孕囊内仍可见搏动，因包块扩大致输卵管等出血需急诊手术。肝功能异常情况通过转氨酶检测判定。

1.5 统计学分析 应用SAS 12.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组用药疗效评价 联合用药组治疗成功率为95%，较单次MTX组治疗成功率80%和双次MTX组治疗成功率75%明显提高(P＜0.05)，单次MTX组与双次MTX组治疗成功率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 3组患者用药疗效评价结果比较n=40，例(%)

2.2 3组肝功能异常评价 联合用药组和单次MTX组肝功能异常发生率均为5%，而双次MTX组肝功能异常率22.5%，与另2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 3组用药后发生肝功能异常发生情况比较n=40，例(%)

3 讨论

异位妊娠属于临床急腹症，对未破裂妊娠应早期诊断和早期治疗，防止胚胎生长至输卵管等子宫外组织破裂出血，致患者生命危机［6］。用药治疗是目前临床广泛采用的一种方式，具有保守性和安全性，可满足对生育仍有要求的女性心理需求，也有利于减少患者因手术带来的痛苦，提高生活质量。

目前临床针对于MTX用药治疗异位妊娠的报道较多，但绝大多数研究针对于用药疗效和联合用药进行报道，探讨用药副作用的案例较少见［7，8］。李慧霞等［9］报道不同剂量MTX应用于小儿急性淋巴细胞白血病的用药不良反应，结果表明肝功能异常是不良反应中的一种，主要表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)值上升，多数为轻充上升，提示MTX用药的毒性应受到临床重视。魏金柱等［10］报道是将MTX用药分为单次肌注和连续5 d多次肌内注射2组，结果表明单次用药后患者的不良反应发生率明显低于多次用药组。

本组研究中，为了探讨MTX用药对肝功能损伤的影响，笔者将患者分组为单次用药和多次用药。由于目前临床多采用米非司酮联合MTX用药，且不少报道指出联合用药有利于提高疗效，故本研究中共随机分为3组，其中一次为联合用药以明确该方法是否可能增加不良反应的发生。研究结果表明，联合用药组治疗成功率明显高于单次用药组和双次用药组(P＜0.05)，提示联合用药较单一用药效果更好。而单次MTX组与双次MTX组的治疗成功率差异无统计学意义(P＞0.05)，笔者分析，一方面由于本组研究样本量相对较少，无大样本研究的基础，另一方面同样的剂量用药次数不同，可能直接影响血药浓度，而血药浓度的不同是否会影响到治疗效果，仍需大样本研究进行深入探讨。MTX单次用药可提高血药浓度，而双次用药由于将同样剂量的药液分2次注射，大大降低了患者血液内药物成份的浓度，可能因此而影响了MTX抑制胚胎细胞生长增殖的作用，从而影响疗效。对肝功能异常情况的研究显示，联合用药组与单次MTX组患者发生肝功能异常比例差异无统计学意义(P＞0.05)，排除了因米非司酮给药引起不良反应的可能性，而联合用药组和单次MTX组患者的肝功能异常发生率又明显低于双次MTX组(P＜0.05)，笔者分析可能由于双次用药使血液内MTX含量持续不断，MTX对肝脏作用持续时间长，易造成对肝功能的损伤。

综上所述，MTX单次用药对异位妊娠保守治疗患者的肝功能损伤小，而MTX联合米非司酮用药的疗效好，因而提倡采用米非司酮联合单次MTX肌内注射方案进行异位妊娠的临床施治。

1 薛冬梅.米非司酮配伍甲氨蝶呤在保守治疗异位妊娠中的临床新进展.中国社区医师，2012，14:193-194.

2 臧雪锋，蒋敬庭，吴昌平.甲氨蝶呤在异位妊娠治疗中的应用现状.医学综述，2010，16:283-284.

3 施雪.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的临床观察.中国医药指南，2013，11:160-161.

4 曾建平.甲氨蝶呤联合米非司酮与单用甲氨蝶呤治疗异位妊娠疗效分析.中国医药科学，2012，2:82-83.

5 乐杰主编.妇产科学.第1版.北京:人民卫生出版社，2008.110-115.6 王丽民.甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的疗效观察.医学院理论与实践，2010，23:979-980.

7 郭爱哲.米非司酮与甲氨蝶呤联合中药治疗异位妊娠80例.中国中医药现代远程教育，2013，11:52-53.

8 祖丽比亚尼亚孜.甲氨蝶呤不同给药方法治疗异位妊娠的疗效观察.当代医学，2012，18:12-13.

9 李慧霞，李彦格，刘炜，等.两种不同剂量甲氨蝶呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病的药物浓度检测及不良反应临床研究.医药论坛杂志，2011，32:65-67.

10 魏金柱，张艳，陈煌辉.甲氨蝶呤不同的给药方式治疗异位妊娠不良反应的观察比较.医学综述，2010，16:2861-2862.