张慧敏 朱海舟 刘清池

原发性免疫性血小板减少症(primary immue thrombocytopenia，ITP)是一类以血小板减少和皮肤黏膜出血为主要特点、排除任何其他可能引起血小板减少原因的自身免疫性疾病。国际工作组于2007年10月就ITP达成新的共识［1］，将“特发性血小板减少性紫癜”更名为“原发性免疫性血小板减少症”，根据诊断ITP的时间、临床及实验室结果将ITP分为新诊ITP(诊断3个月以内的ITP)、持续性ITP(诊断ITP病程持续3～12个月)和慢性ITP(诊断ITP病程超过12个月);根据血小板减少程度及出血表现将其分为轻型、中型、重型。关于ITP病情轻重的判断，提出临床出血程度是最主要的依据。将重症ITP定义为:有需要治疗的出血症状、发生新的出血症状需加用其他药物或需增加现有药物的剂量。

1 诊断标准和发病机制

1.1 ITP诊断标准［2］(1)至少2次检查显示血小板计数减少，血细胞形态无异常;(2)脾脏一般不增大;(3)骨髓检查显示巨核细胞数量增多或正常、有成熟障碍;(4)需排除其他继发性血小板减少症，如假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物相关性血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常(再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征)、恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少以及感染等所致的继发性血小板减少。

1.2 发病机制 ITP发病机制为体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏或巨核细胞分化成熟障碍，血小板生成不足。阻止血小板过度破坏和促血小板生成是ITP治疗的主要方面。

2 一线治疗

2.1 肾上腺糖皮质激素 肾上腺糖皮质激素是初诊患者的一线治疗。作用机制为:抑制单核巨噬细胞系统吞噬和破坏被抗体包被的血小板;减少血小板抗体生成。泼尼松是一线治疗中的首选药物，一般从1.0 mg·kg－1·d－1开始，血小板稳定后剂量逐渐减少到5～10 mg/d维持3～6个月，泼尼松治疗4周，仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。也可以应用地塞米松10～15 mg·m－2·d－1或者甲泼尼龙10 ～30 mg·kg－1·d－1静脉滴注3 ～5 d 后开始减量，2周后改为泼尼松 1.0 mg·kg－1·d－1，逐渐减量，整个疗程6个月左右。

2.2 静脉丙种球蛋白(IVIG)IVIG的作用机制主要是抑制自身抗体的产生，并且封闭单核巨噬细胞Fc受体。ITP国际共识推荐 IVIG的用法为(0.8～1.0)g·kg－1·d－1× (1 ～ 2)d［3］，替 代 了 既 往 的0.4 g·kg－1·d－1，可以更好地发挥其作用并减少不良反应，起效快，但疗效持续时间短，约2～6周。

2.3 静脉抗Rh(D)免疫球蛋白(IV anti-D) 作用机制:抗体包被的红细胞与抗体包被的血小板竞争性结合单核-巨噬细胞系统的Fc受体，封闭Fc受体，减少血小板破坏，免疫调节。升血小板疗效好、起效快，但维持时间类似IVIG。不良反应主要是血管外溶血，极少数患者寒战。目前国内尚无IV anti-D治疗ITP的报道。

3 二线治疗

3.1 环孢素A(CsA)CsA主要抑制T淋巴细胞，对细胞免疫有显著抑制作用，此外对体液免疫反应也有抑制作用，此种作用是通过抑制淋巴细胞增殖和多种淋巴因子产生实现的。CsA用于ITP治疗剂量为1.25～2.5 mg·kg－1·次－1，口服，每 12 小时 1 次［4］，若 3个月无效可考虑停药。不良反应主要有肾毒性、肝毒性、神经系统损害、牙龈增生、高血压、多毛等。

3.2 长春新碱(VCR)VCR可选择性地与单核巨噬细胞的微管球蛋白结合，抑制其吞噬作用和Fc受体功能，使血小板破坏减少。用量:每周 1次，每次0.02 mg/kg(1～2 mg)，避光持续缓慢静脉滴注6～8 h，4～6周。主要不良反应:脱发、周围神经病。

3.3 达那唑 作用机制可能是减少单核巨核细胞Fc受体的表达，调整T细胞免疫功能，降低抗体的产生。剂量400～800 mg/d，一般在用药2～6周后起效，但血小板水平会随达那唑减停而下降。达那唑与泼尼松有协同作用。不良反应有体重增加、肝功能损害、肌痛等。

3.4 巯嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤(AZA)6-MP能选择性抑制次黄嘌呤核苷酸的经典途径，从而抑制淋巴细胞增殖，抑制抗体生成。用量:2 mg·kg－1·d－1或50 mg·m2·d－1。Sobota 等［5］研究提出 6-MP 可以作为单药用于儿童ITP治疗，也可与糖皮质激素联合以减少激素，且疗效较好。AZA作用机制与6-MP相似。常用剂量为2 mg·kg－1·d－1，平均见效时间4个月。不良反应主要有骨髓抑制、肝损害、消化道反应，长期使用者应警惕诱发恶性肿瘤。

3.5 环磷酰胺(CTX) 作用机制为选择性抑制B淋巴细胞功能，减少某些B淋巴细胞自发产生免疫球蛋白，减少抗体的生成。用量:2 mg·kg－1·d－1，口服，一般用药2个月后起效，需治疗6个月以维持疗效。不良反应主要有骨髓抑制、出血性膀胱炎、继发性肿瘤等。因副作用较大，较少应用。

3.6 脾切除 脾脏是血小板抗体产生、血小板破坏的主要器官。对糖皮质激素等一线治疗无效或依赖者、出血症状顽固或危及生命者可考虑脾切除。脾切除术有效率60% ～80%，死亡率＜1%，主要并发症为继发感染。目前尚无可以预测脾切除效果的指标，约10%的脾切除无效或复发的患者是由于有副脾的存在，所以，手术中若发现副脾应一并切除。

4 脾脏栓塞(PSE)、射频消融(RFA)

由于脾切除术有较多并发症，如发烧、出血、血栓、感染等，曾有人尝试部分PSE，但疗效不及脾切除。北京解放军总医院应用微创脾脏RFA治疗1例经甲基强的松龙、丙球、长春新碱等均无效的顽固ITP患者，术后22 d血小板恢复正常，且无并发症发生［6］。

5 新型免疫抑制剂—单克隆抗体

5.1 利妥昔单抗(Rituximab，美罗华)Rituximab是一种人鼠嵌合的抗CD20单抗，可与患者体内B淋巴细胞结合，结合Fc受体介导的细胞溶解，清除产生自身抗体的B淋巴细胞。标准剂量:375 mg/m2，每周1次，共 4次。活动性乙型及丙型肝炎为禁忌证。Arnold等［7］进行了 Rituximab治疗成人 ITP的回顾性研究，完全缓解率为46.6%，总反应率为62.5%，中位起效时间4～6周，中位持续时间10.5个月，脾切除不影响ITP患者对Rituximab的治疗反应。2003年欧洲ITP诊治指南推荐Rituximab用于治疗对其他治疗无效并且确需提高血小板计数的ITP患者［8］。在最新国际共识中Rituximab已被推荐为治疗原发性 ITP的二线药物［3］。Zaja等［9］报道小剂量 Rituximab 治疗 ITP，即100 mg静脉滴注，每周1次，连续4周，反应率与标准剂量相近。目前还不知道利妥昔单抗治疗ITP的合适剂量，由于其价格昂贵，所以需要进行更多的对照研究以探索最佳剂量。

5.2 阿伦单抗(抗CD52单克隆抗体) 阿伦单抗可以清除表达 CD52的T、B淋巴细胞，Willis等［10］在阿伦单抗治疗ITP的研究中有70%的患者有效。2003年欧洲ITP诊治指南也推荐其可用于治疗对其他治疗无效并且确需提高血小板计数的ITP患者。ITP最新国际共识推荐一线和二线治疗失败后可以应用阿伦单抗。

6 促血小板生成药物—血小板生成素受体激动剂(TRAs)

促血小板生成素(TPO)与其受体(c-mpl)结合，特异性刺激巨核系祖细胞增殖分化，进而促进巨核细胞成熟和血小板生成［11］。TRAs是近年发展较快的一类药物。第一代TRAs包括重组的人全长TPO(rhTPO)，由于其会产生抗内源性TPO抗体而终止了研究。第二代TRAs包括TPO肽类模拟物、TPO非肽类模拟物。目前美国FDA已批准两种TRAs用于ITP的临床治疗。一种为TPO肽类模拟物罗米司汀;另一种为TPO非肽类模拟物艾曲波帕(Eltrombopag)。

6.1 罗米司汀(Romiplostim) 其作用机制和TPO相似，与内源性TPO无序列同源性，不会诱导产生TPO抗体。用法为:1～10 μg/kg，每周 1次，皮下注射。Kuter等［12］报道了Romiplostim治疗慢性ITP患者的双盲临床试验，41例未切脾的治疗组患者Romiplostim的持续有效率为61%，明显高于对照组，总有效率也明显高于对照组。Bussle等［13］报道了长期应用Romiplostim治疗慢性ITP的安全性和有效性临床试验显示其最常见的不良反应为头痛、乏力、腹泻，Kuter等［14］报道其严重不良反应还有可逆性骨髓网硬蛋白增多。

6.2 艾曲波帕(Eltrombopag) 可与TPO受体的跨膜部分结合，促进巨核细胞增殖和分化。25～75 mg/d，1次/d，口服。一项Eltrombopag治疗慢性ITP患者的双盲临床试验显示:口服Eltrombopag(50 mg/d)的治疗组出血症状较安慰剂组低，且血小板更容易达到50×109/L以上，其他治疗方法和是否脾切除对其疗效无明显影响［15］。常见不良反应有肝功能损害、血栓，个别会出现骨髓网硬蛋白增多［15］。

7 中药

中医认为ITP的主要病理基础是气化失调，气摄血功能减退，血液不循常道，溢出脉外而致。本病与热、毒、虚、瘀有关。中医辨证分型为:血热妄行，阴虚火旺，气不摄血，瘀血内阻四型。根据不同证型辨证施治，调节气血阴阳，使免疫紊乱达到平衡。尤其清热解毒凉血止血中药对ITP出血症状改善明显。

由抗血小板自身抗体或T淋巴细胞介导的巨核细胞造血抑制是近年来有关ITP发病机制新的认识，除糖皮质激素、丙种球蛋白、免疫抑制剂、脾切除外，促血小板生成药物TRAs跨越了传统的基于“抗体介导的血小板清除”的治疗模式成为难治性ITP的新选择，但仍需进一步探讨最佳治疗剂量、疗程及长期应用不良反应。鉴于中药的良好作用及较少不良反应，可与西医治疗方法结合以取得最佳疗效。

1 Rodeghiero F，Stasi R，Gernsheimer T，et al.Standardization of terminology，definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international working group.Blood，2009，113:2386-2393.

2 中华医学会血液分会血栓与止血学组.成人原发性免疫性血小板减少症诊治的专家共识.中华血液学杂志，2011，32:214-216.

3 Drew Provan，Roberto Stasi，Adrian C Newland，et al.International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia.Blood，2010，115:168-186.

4 Douglas B，Cines JB.How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura ITP.Blood，2005，106:2244-2251.

5 Sobota A，Neufeld EJ，Lapsia S，et al.Response to Mercaptopurine for Refractory AutoImmune Cytopenias in Children.Pediatr Blood Cancer，2009，52:80-84.

6 刘全达，孙万军，许小亚，等.射频消融治疗顽固性免疫性血小板减少症.局解手术学杂志，2011，20:354-356.

7 Arnold DM，Dentali F，Crowther MA，et al.Systematic review:efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura.Ann Intern Med，2007，146:25-33.

8 British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task Force.Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults，children and in pregnancy.Br J Haematol，2003，120:574-596.

9 Zaja F，Battista ML，Pirrotta MT，et al.Lower dose rituximab is active in adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura.Haematologica，2008，93:930-933.

10 Willis F，Marsh JC，Bevan DH，et al.The effect of treatment with Campath-1H in patients with autoimmune cytopenias.Br J Haematol，2001，114:891-898.

11 Kaushansky K.Historical review:megakaryoppiesis and thrombopoiesis.Blood，2008，111:981-986.

12 Kuter DJ，Bussel JB，Lyons RM，et al.Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura:a double-blind randomised cotrolled trail.Lancet，2008，371:395-403.

13 Bussel JB，Kuter DJ，Pullarkat V，et al.Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP.Blood，2009，113:2161-2171.

14 Kuter DJ，Mufti GT，Bain BJ，et al.Evaluation of bone marrow reticulin formation in chronic immue thrombocytopenia patients treated with romiplostim.Blood，2009，114:3748-3756.

15 Busell JB，Provan D，Shamsi T，et al.Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during teatment of chronic idiopathic thrombocytopenia purpura:a randomised，double-blind，placebo-controlled trial.Lancet，2009，373:641-648.