安荣，丁维俊，韩佩玉

(1.成都中医药大学基础医学院，四川 成都 610075；2.西南民族大学，四川 成都 610041)

“脑-肠-菌”轴在肠易激综合征发病中的作用

安荣1，丁维俊1，韩佩玉2

(1.成都中医药大学基础医学院，四川 成都 610075；2.西南民族大学，四川 成都 610041)

肠易激综合征(IBS)的发病涉及肠道动力障碍、内脏感觉过敏、肠道炎症和免疫反应、精神心理因素等。近年来，脑-肠-菌轴(BGMA)在IBS发病中的作用引起重视，上述的发病因素均可通过神经-免疫-内分泌网络调控方式整合到脑-肠-菌互动框架中进行描述，而且肠道菌群在IBS疾患进程中扮演重要角色。本文从BGMA的组成及其异常在IBS发病中的作用做一综述。

肠易激综合征；“脑-肠-菌”轴；神经-免疫-内分泌网络调控

肠易激综合征(Irritable bowel syndrome，IBS)是一种临床常见功能性肠病，患者表现为持续或间歇发作的腹痛、腹胀、排便行为和大便性状异常，而没有胃肠道结构改变和生化异常。IBS也是一种心身疾病，又称为肠神经官能症，42%～61%的患者存在心理障碍，常表现为惊恐、广泛性焦虑、情绪低落和躯体障碍。据报道我国IBS发病率为5%～12%[1]，欧美地区为10%～20%[2-3]。其发病原因复杂，可能涉及肠道动力障碍、内脏感觉过敏、肠道炎症和免疫反应、精神心理因素等。以往多数学者认为脑肠轴调控紊乱是IBS的重要病理基础。近年发现，肠道菌群的重要病理生理作用及其与脑肠轴交互关系得到重视，故提出了“脑-肠-菌”轴(Brain-gut-enteric microbiota axis，BGMA)概念[4-5]。本文将从“脑-肠-菌”轴探讨肠易激综合征的发病机制。

1 “脑-肠-菌”轴的基本结构

BGMA基本构成是：中枢神经系统(Central nervous system，CNS)、自主神经系统(Autonomic nervous system，ANS)、肠神经系统(Enteric nervous system，ENS)、相关内分泌和免疫系统、肠道菌群。胃肠道受到CNS、ANS和ENS三个层次的神经调控。CNS是胃肠道功能调控的高级神经中枢，主要分布于大脑的躯体感觉皮层、扣带前回皮质、脑岛以及中脑、脊髓，能够接收内外环境变化时传入的各种刺激，整合后通过ANS和神经-内分泌系统的下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)将其调控信息传递给ENS或直接作用于胃肠道效应细胞，从而对胃肠平滑肌、腺体、血管起调节作用。ANS是CNS与ENS的桥梁，ANS通过交感、副交感传入和传出神经元的交通协调脑、肠神经，影响胃肠道功能。ENS主要包括肌间神经丛和黏膜下神经丛两大类，前者主要分布于纵行肌和环行肌之间，兴奋性神经元分泌乙酰胆碱(Ach)、P物质，抑制性神经元分泌血管活性肠肽(VIP)、一氧化氮(NO)，主要协调肠道平滑肌的运动；而黏膜下神经丛运动神经元主要释放Ach和VIP，调控肠道黏膜感觉、分泌和吸收。ENS接受CNS的调控，同时也具有独立的整合和处理信息的功能。胃肠道腺体、免疫细胞在以上神经调控作用下分泌胃肠激素、细胞因子，改变肠道环境，致使肠道菌群组成及功能变化。肠道菌群变化通过多种方式反过来影响神经系统和肠功能的改变，所以肠道菌群和脑肠轴存在密不可分的交互调控关系，形成BGMA的概念。BGMA各部分相互作用，通过神经-免疫-内分泌网络调控构成复杂的反馈性网络，整合与协同胃肠道生理功能与病理过程。

2 IBS与神经系统异常

2.1 IBS与CNS异常IBS病理生理学机制可能涉及CNS作用的失调[6]。利用功能性磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging，fMRI)技术证明IBS患者CNS异常与胃肠道运动调节的关系：IBS患者常有扣带前回皮质(ACC)背侧亚区的活化，该区参与感觉传入认识过程，其激活引起内脏和躯体痛的主观不愉快感觉；直肠扩张时IBS患者额前皮质、右脑岛皮质和右侧丘脑磁共振信号强度变化较正常人显著增大，但ACC未发现明显改变[7]。这些区域对内脏感觉刺激的异常反应可能导致肠道动力失调，从而产生IBS症状。有研究推断[8]皮质-边缘抑制系统受损很可能与患者出现焦虑及内脏高敏性症状有关，焦虑等异常情绪会引起CNS“唤起”环路过度反应，同时使皮质-边缘系统的抑制作用不能正常激活，长期CNS相关区域的异常调节很可能是IBS促发因素之一。这些研究结果表明CNS出现异常在IBS发病的重要作用。

2.2 IBS与ANS异常研究表明，IBS患者的ANS异常，其交感神经活动增强而副交感活动减弱。邹细岩等[9]认为，IBS患者存在心率异常，主要因为迷走神经活动增强，交感神经活动代偿性增强，所以IBS患者存在ANS功能失调。迷走、交感神经活动变化造成结肠运动波幅和频率的增加或减弱，影响肠道内分泌功能，对引起腹泻和便秘起着重要作用。王军等[10]认为，焦虑评分与左侧屏状核及岛叶血流呈负相关；抑郁评分与左侧屏状核、豆状核及右侧直回、钩回血流灌注呈负相关，与左侧楔叶及枕上回、右侧缘上回及顶下小叶、两侧楔前叶血流呈正相关，认为IBS发病机制可能由于抑郁、焦虑等心理因素通过大脑局部血流变化影响ANS敏感性，造成脑肠菌轴调控功能紊乱，出现IBS症状。

2.3 IBS与HPA轴异常HPA轴是高级中枢通过神经-内分泌方式调控全身各部分的重要通路，特别在心身疾病调控中起重要作用。有研究表明IBS患者在应激情况下HPA轴分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)明显降低[11]，但ACTH对肾上腺皮质敏感性增强，皮质酮(CORT)明显增加，而且CORT水平和焦虑程度呈正相关。CORT定向输送激活情绪相关核团杏仁核，增强了焦虑行为引起的内脏敏感性，降低了内脏细胞的疼痛阈值，引起胃肠道的腹痛、腹泻应激反应。

2.4 IBS与ENS异常ENS因其功能可独立于CNS，调控肠道功能，又称为“肠小脑”。IBS患者ENS在CNS异常情况下通过ANS作用，使其释放神经递质改变，影响肠道功能。如ENS释放P物质增加，刺激胃肠平滑肌运动，增强胃肠蠕动，P物质并且与痛觉传递有关，引起痛觉过敏。此外，ENS的内在初级感觉神经元参与内脏感觉的调节，而内脏感觉的上传主要通过外在感觉神经元完成。内在初级神经元对低阈值非伤害性刺激产生感觉，但不上传。当胃肠道内环境改变时，内在初级感觉神经元可被修饰，产生强烈的感觉信号，并向上传，使机体产生不适感，所以肠神经丛初级神经元的激活是IBS内脏高敏感机制之一。ENS还可接受肠道信号刺激直接改变肠黏膜血流量、肠上皮通透性、黏膜细胞增殖等。

3 IBS与胃肠道异常

3.1 IBS与胃肠道免疫功能异常IBS发病与免疫系统调控失调有着密切关系。IBS患者体液免疫改变特别是IgA相对升高，肠黏膜CD4+和CD8+T淋巴细胞增加，结肠黏膜肥大细胞(MC)增多。MC是一种既有免疫活性，又能分泌多种生物活性物质的免疫细胞，作为肠道主要抗原感受器，参与肠道黏膜免疫调节。有报道认为IBS患者肠黏膜MC的数量和(或)MC活化程度增加，且活化的MC释放生物活性物质，并启动新介质合成，是IBS发作的重要因素[12]。Lee等[13]研究表明感染后IBS肠道MC及黏膜固有层的T淋巴细胞均明显增多。还发现IBS患者在慢性应激如细菌抗原、过敏反应、肠MC激活及相关因子刺激下肠道黏膜屏障损伤，造成肠黏膜通透性增高。Barbara等[14]证实IBS患者结肠活检中存在细胞旁路通透性升高及类胰蛋白酶、组胺、前列腺素E2递质的释放增加。炎症免疫因子通过神经-内分泌-免疫网络调控影响胃肠道动力、感觉和肠道黏膜通透性，引起IBS症状。

3.2 IBS与胃肠道内分泌功能异常目前发现肠道黏膜有40多种内分泌细胞，其中嗜铬细胞(EC)是肠道最常见的，主要功能是分泌胃肠激素如促胰液素、胆囊收缩素等，还可分泌细胞因子如五羟色胺(5-HT)、P物质等。虞功清等[15]利用电子显微镜观察到IBS患者结肠内分泌细胞特别是EC增多，且细胞内有大量分泌颗粒、空泡、粗面内质网，这表明肠道黏膜细胞处在功能活跃和分泌旺盛状态。生理状态下，EC受ANS、ENS的调节分泌适量5-HT，维持胃肠道正常运动和分泌。很多研究发现IBS患者肠道ES增多，释放过量的5-HT，造成肠道功能活跃，持续或反复的肠道功能活跃状态可能是IBS发病及慢性病程的重要原因之一。肠黏膜EC还通过免疫机制与MC等免疫细胞参与IBS的发病。

3.3 IBS与脑肠轴异常脑肠轴是神经系统对胃肠道调控的通路，是通过脑肠肽实现的。脑肠肽是由肽能神经元、肠道内分泌细胞共同分泌的调节肽，调节胃肠运动、分泌功能的平衡。研究较多的有5-HT、促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)、血管活性肠肽(VIP)、辣根受体1(VR1)、P物质等。IBS患者胃肠道功能变化由于脑肠轴脑肠肽调节紊乱造成的。

3.3.1 5-HT是一种广泛存在于CNS、ENS、肠黏膜内分泌细胞的重要神经递质、炎症介质。当肠黏膜受感染、扩张刺激时，5-HT释放增多，作用于5-HT1受体可使IBS患者肛管静息压增高、敏感性降低；作用于5-HT2、5-HT3受体，可激活和维持ENS兴奋性，刺激内脏感觉，介导ENS向CNS的传递。作用于5-HT4受体，加快肠平滑肌收缩，加强肠蠕动。中枢5-HT影响精神、行为和内脏痛阈。

3.3.2 CRF是重要的神经内分泌肽，在应激刺激下大脑边缘系统激活，下丘脑释放CRF增多。在IBS患者HPA轴负反馈调节紊乱，CRF持续升高，与肠道CRF1、CRF2受体结合，使结肠运动加快，直肠敏感性提高[16]；与大脑CRF1受体结合，诱发结肠运动和高敏感性，造成焦虑、抑郁情感障碍持续；与ENS上的CRF1受体结合，结肠收缩增强，引起腹痛、腹泻，同时肠分泌黏液、离子、水增多，加重腹泻。

3.3.3 VR1是一种多型信号探测器和多种疼痛刺激整合器，在内脏痛起重要作用，与腹痛呈正相关，在神经和消化系统广泛存在。有研究发现IBS患者直肠黏膜和黏膜下层VR1阳性神经元数量增加，热刺激、扩张刺激敏感性增强，推断VR1在IBS发病及内脏痛觉过敏产生中发挥重要作用[17]。

3.3.4 P物质最早发现的一种神经肽，属于速激肽家族，广泛分布于中枢及周围神经系统。SP与平滑肌上神经肽2(NK2)受体结合后可激活胆碱能神经元及5-HT神经元，使结肠运动增强，排便次数增加;同时SP还可刺激黏膜下分泌神经元，促进肠道水、电解质分泌；在炎性疼痛时SP还可增强炎性刺激传入外周作用。

4 IBS与肠道菌群异常

4.1 肠道菌群在IBS疾患进程中扮演重要角色IBS患者肠道菌群变异[18]、感染后IBS发病[19]、患者常合并小肠细菌过度生长及抗菌免疫功能亢进[20]等，均提示肠道菌群异常是IBS的重要病因与其病理结果。肠道菌群采用多种方式影响神经系统。

4.1.1 合成影响宿主神经系统的各种递质，调控神经系统功能肠道菌群可合成Putrescine、Spermidine等，影响中枢神经系统功能与应激反应[20]；影响NO、CO、H2S等信号分子的合成，调控肠神经和中枢神经系统[21]。如口服婴儿双歧杆菌可诱导大鼠神经递质多巴胺、5-HT血浆浓度升高[22]。

4.1.2 肠道感染和炎症过程多方面影响脑功能和行为特定病原体的肠道定植可兴奋特定肠神经元，对宿主认知、情绪、行为等产生影响。如狂犬病毒感染引起恐水症[23]，结核杆菌感染引起轻度抑郁与焦虑[22]，幽门螺杆菌慢性感染引起小鼠摄食行为异常、焦虑样行为增加[18]。

4.1.3 调控信号分子分泌，影响神经系统功能IBS患者肠道菌群中Lactobacillus菌含量高于健康对照；其含量越高，IBS症状与负面情绪越明显。提示肠道菌群影响肠道神经、运动与免疫系统，以及这些系统与高级神经中枢的信息交流。厌氧菌合成的短链脂肪酸可促进大脑皮层脑源性神经营养因子(BDNF)合成增强，诱导抗抑郁效应[20]。肠道菌群对经由胆汁分泌的无活性药物进行活化，增加了雌激素、洋地黄苷、消炎痛及吗啡的半衰期[20]。

4.1.4 肠道菌群可直接与神经系统交流Bravo等[24]发现肠固有层嗜铬细胞是重要的神经系统与肠道菌群双向信号传递与调控者，在疼痛与免疫应答调控、情绪稳定控制等方面有重要作用。Rousseaux等[25]报道乳杆菌可诱导阿片肽和大麻受体在肠上皮细胞的表达，产生吗啡样镇痛作用。小鼠口服一种病原菌数小时后，焦虑行为增加，10～30 d后产生应激诱导的记忆功能障碍[26]。

4.2 神经系统通过多种途径对肠道菌群进行调控

4.2.1 通过调控固有层靶细胞向肠腔释放信号分子，直接或间接调控肠道菌群神经系统释放去甲肾上腺素等神经递质，可刺激大肠杆菌生长与黏膜吸附，引起菌群失调[27]。神经系统也通过改变肠道蠕动性、通透性而改变菌群生存环境，间接调控肠道菌群构成与功能[18]。

4.2.2 应激反应改变肠道菌群长期社会心理应激状态下的人群被报道大肠杆菌过度生长，有助于肠道寄居菌向肠壁内移位[28-29]。

4.2.3 行为异常影响肠道菌群虽然机制不清，但行为异常如精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷等已有大量报道肠道菌群的异常改变[30]。

4.2.4 通过调控免疫和内分泌系统，间接调整肠道菌群IBS患者肠神经元5-HT合成、释放与再吸收均出现异常：腹泻型IBS异常增高的5-HT可造成胃肠道运动增强效应，引起腹泻；便秘型IBS异常低下的5-HT是引起便秘的重要原因。

5 结语

综上所述，IBS作为常见的消化系统功能性疾病，其病因复杂，以往认为脑肠互动调控紊乱是IBS的重要病理基础，但近年发现肠道菌群与脑肠轴具有密不可分的交互调控关系。IBS患者肠道菌群异常引起肠功能改变，肠道功能改变又反过来影响肠道菌群生存环境，导致菌群进一步失调。该恶性循环进一步引起神经、免疫、内分泌与行为改变，造成IBS症状与神经精神症状同步出现与恶化。可见，脑-肠-菌互动异常通过神经-免疫-内分泌网络调控造成恶性循环，在IBS的发病中起到重要病理基础作用。BGMA概念的提出，革新了对肠道生理病理生物学基础的认识，为IBS等功能性胃肠病的防治提供了新思路。

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Role of brain-gut-enteric microbiota axis in pathogenesis of irritable bowel syndrome.

AN Rong1.DING

Wei-jun1,HAN Pei-yu2.
1.School of Basic Medicine,Chengdu University of Tradition Chinese Medicine,Chengdu 610075,Sichuan,CHINA;2.Southwest University for Nationalities,Chengdu,610041,Sichuan,CHINA

The mechanism of irritable bowel syndrome(IBS)relates to a lot of factors,such as abnormal intestinal motility,visceral hypersensitivity,intestinal infection and immunoreactions,psychological factors.In recent years,the role of brain-gut-enteric microbiota axis(BGMA)in pathogenesis of IBS has caused concern,and the risk factors mentioned above can be illuminated in the framework of brain-gut-microbe interaction through neuro-immuno-endocrine network,and intestinal flora plays an important role in the process of IBS disorders.In this article,the author reviews the composition of the BGMAand the role of BGMAabnormalities in the pathogenesis of IBS.

Irritable bowel syndrome;Brain-gut-enteric microbiota axis;Neuro-immuno-endocrine network

R442.8

A

1003—6350（2014）17—2569—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.17.01003

2014-01-22)

丁维俊。E-mail：dingwj123@163.com