杨小平，杨 哲，崔 洁，胡云峰，冯 蓓，杨卫卫

(1.延安大学附属医院肿瘤科一病区，陕西 延安 716000；2.宝鸡市中心医院放疗科，陕西 宝鸡 721008)

三阴性乳腺癌的分子靶向治疗进展

杨小平1，杨 哲2，崔 洁1，胡云峰1，冯 蓓1，杨卫卫1

(1.延安大学附属医院肿瘤科一病区，陕西 延安 716000；2.宝鸡市中心医院放疗科，陕西 宝鸡 721008)

三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(HER-2)均为阴性的一类乳腺癌，其相对于其他类型乳腺癌恶性程度高、进展快、侵袭性强，更易复发和转移。目前国内外对其治疗没有推荐的标准治疗方案，临床上主要是给予其辅助化疗。目前，分子靶向治疗作为一种新的治疗方式得到了应用和认可。本文主要就TNBC的分子靶向治疗现状及进展做一综述。

乳腺癌；三阴性；分子靶向治疗

三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌的一种特殊类型，其因缺乏内分泌治疗及HER-2受体阳性的靶向治疗指征，术后辅助化疗是其主要治疗手段，故预后较差，死亡率高，约为雌激素受体阳性患者的两倍[1]。现就TNBC的临床病理特点及靶向治疗进展等综述如下：

1 流行病学

乳腺癌是威胁妇女健康的严重的疾病之一，我国女性乳腺癌的死亡率持续上升。TNBC是具有独特的生物学行为及病理特征的一种乳腺癌亚型，其占所有乳腺癌总数的15%～20%[2]。Dent等[3]有研究显示，TNBC的平均发病年龄小于非三阴性乳腺癌(53岁＜57.7岁)，其更易发生于初潮及足月怀孕年龄小、哺乳期短、绝经前、高体重、初诊分期晚、有家族遗传史的妇女中[4]。有研究发现，TNBC中肥胖女性占49.6%，非TNBC中肥胖者则占35.8%(P=0.009 8)，表明肥胖女性更易患TNBC[5]。TNBC的发病率还与种族差异相关。Carey等[6]报道，与绝经后的美籍黑人妇女(14%)和任何年龄的非美籍黑人妇女(16%)相比，绝经前的美籍黑人妇女TNBC发病率达39%。

2 临床病理特征

根据基因表达谱将乳腺癌分为：luminal-A型、luminal-B型、HER-2过表达型、basal-like型和normal-like型。三阴乳腺癌通常表达表皮生长因子受体(EGFR)、CK5/6、CK14和CK17，低表达细胞周期蛋白D1，高表达Ki67和细胞周期蛋白E，并且50%以上TNBC具有p53基因突变。而基底样乳腺癌(BLBC)基底标记物(CK5/6和CK14)的表达阳性。尽管TNBC和基底细胞样型乳腺癌病理特征极为相似，两个术语也经常被互换，但并非所有的TNBC都属于BLBC，他们的关系是部分交叉但又不完全重叠的[7]。有研究表明，几乎90%的TNBC为浸润性导管癌，且多含有高组织学分级、肿瘤体积大、淋巴结转移等不良预后因素[8]。与NTNBC相比，TNBC生物侵袭性较高、复发转移早，且倾向于肺、脑、肝脏为主的内脏转移[9]，预后也较差。

3 分子生物学标记

TNBC目前研究比较热的生物学标记主要有p53基因、BRCA1、PTPN12、Ki67等。其中，p53基因、BRCA1及PTPN12均为抑癌基因，它们的缺失或突变将会使其失去对细胞凋亡及DNA的损伤修复功能，由抑癌基因变为癌基因，使细胞异常增殖，导致恶性肿瘤的发生。Simone等[10]报道p53在TNBC中的阳性率为54.7%，有研究也表明TNBC中p53过表达跟疾病的预后密切相关[11]。BRCA1位于人类第17号染色体上，而80%～90%的BRCA1相关性乳腺癌为TNBC，其已经成为TNBC治疗的靶点之一[12]。PTPN12为近年来新发现的抑癌基因，在多种TNBC细胞系中存在功能缺失性基因突变[13]，在60%的临床TNBC病理切片中，PTPN12蛋白表达非常低。Ki67是在增殖细胞中表达的一种核抗原，是目前较为成熟的肿瘤增殖率指标之一。研究表明，相对于其他组织类型，导管三阴性乳腺癌Ki67阳性表达率更高，而且，其表达与年龄、肿瘤的大小、组织学分级相关[14]。也有研究显示，Ki67还可作为分子靶向治疗的靶点[15]。

4 分子靶向治疗

4.1 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂 有60%的基底细胞样TNBC表达EGFR。因此，三阴乳腺癌亚组被认为是临床评估EGFR靶向药物的理想背景。在一项102例Ⅳ期TNBC患者的Ⅱ期随机研究中，西妥昔单抗单药治疗获得了6%的总反应率(ORR)，在疾病进展中加入卡铂后ORR提高到16%[16]。在一项Ⅱ期随机BALI-1研究中，173例接受第一或第二线治疗的TNBC患者被随机分配到单纯顺铂组或西妥昔单抗联合顺铂治疗组。ORR(10%vs 20%)差异无统计学意义，然而却观察到无进展生存期(PFS)的显著延长(顺铂单药1.5个月vs顺铂-西妥昔单抗3.7个月，P=0.03)[17]。在USOR-04-070研究中，关于在伊立替康联合卡铂方案中增加西妥昔单抗治疗72例TNBC患者影响的亚组分析调查显示，西妥昔单抗的加入使ORR从30%增加至49%[18]。然而，反应率的提高与生存期并没有什么相关性(伊立替康联合卡铂中位PFS为5.1个月，伊立替康联合卡铂加西妥昔单抗为4.7个月)，反而，西妥昔单抗的联合大幅增加了3/4级腹泻的发生率。TKI药物吉非替尼作为单药或联合化疗时能产生一定的临床效果。在一项乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，41例未接受过化疗或激素治疗转移性乳腺癌患者入组采用多西他赛联合吉非替尼联合治疗有(无)序贯吉非替尼单药治疗。在疗效分析中，总体缓解数为22例，缓解率(RR)为54%(CI，45%～75%)，其中，5例获得完全缓解(CR)，17例获得部分缓解(PR)，6例(14%)获得疾病稳定(SD)，13例(32%)疾病进展。治疗相关性除了与ER有统计学意义以外，与其他各参数没有显著关系。毒副作用方面，除了有3例对多西他赛过敏外，整体对治疗耐受良好[19]。

4.2 血管生成抑制剂 已经检测出，血管内皮生长因子(VEGF)在TNBC中高表达，VEGF抑制剂贝伐珠单抗已被研究用于TNBC患者。与单纯化疗相比，作为HER2阴性转移性乳腺癌的一线治疗方案，贝伐珠单抗联合化疗(无论是紫杉醇或多西紫杉醇)的组合可以获得更显著的PFS率。一项关于TNBC亚组分析的回顾性研究E2100显示，贝伐单抗和紫杉醇的联合应用增加了一倍的中位PFS(10.6 vs 5.3个月，单独与紫杉醇药物联合；风险比0.49，95%CI为 0.31～0.70)[20]。后续的AVADO研究证实了类似的PFS，在TNBC和NTNBC中，多西紫杉醇-贝伐单抗组获益均超过多西他赛-安慰剂组[21]。亦有大型随机试验也证实了贝伐单抗在TNBC患者中的疗效。试验中，所有患者均接受EC方案序贯多西他赛治疗。患者随机接受贝伐珠单抗或没有额外的治疗。对于EC治疗无效的被随机分配到紫杉醇组(有或无依维莫司)。在663例TNBC患者中，无贝伐单抗组病理完全缓解(pCR)率27.9%，化疗联合贝伐单抗组中的pCR率为39.3%(P=0.003)[22]。然而，贝伐单抗并非对所有的TNBC患者有效，研究表明，其对转移性TNBC效果更明显。

4.3 PARP抑制剂 PARP酶通过碱基切除修复机制介导修复断裂的单链DNA。PARP酶的缺失会导致正常情况下应该通过同源重组被修复的断裂单链的损害进行累积。由于同源重组途径在BRCA相关乳腺癌中缺失，PARP抑制剂在这些癌症中造可造成“合成杀伤力”。TNBC与BRCA相关性乳腺癌在临床病理方面有相似之处，因而PRAP抑制剂成为了TNBC可行的治疗方法。PARP抑制剂联合铂类药物方案似乎在TNBC治疗上特别有效。在123例TNBC患者关键的Ⅱ期随机研究中，与单纯化疗相比，添加了PARP抑制剂Iniparib的吉西他滨+卡铂组显著增加中位总生存期(OS)(12.3 vs 7.7个月，P=0.01)，中位PFS(5.9 vs 3.6个月，P=0.01)和ORR(52%vs 32%，P= 0.02)[23]。但是，一项519例患者(57%一线，43%＞一线)的验证性Ⅲ期临床试验显示，接受Iniparib联合吉西他滨-卡铂方案的TNBC患者与单纯接受化疗的患者相比PFS只有轻微改善(5.1 vs 4.1个月，P=0.027)和OS无改善(11.8 vs 11.1个月，P=0.284)[24]。

4.4 其他

4.4.1 雄激素受体 AR是类固醇核受体家族成员之一，AR通路作为BC的一个发病途径已得到证明，TNBC的一个亚组的发病也已被证实是由AR途径驱动的。有报道称，AR阳性表达的TNBC具有良好的预后[12]。最近的一项研究表明，与那些只有局部病变的TNBC相比，有远处转移的TNBC与AR的低表达显著相关；而且，在AR表达阳性的TNBC中，Ki67与AR的表达水平呈明显的负相关[25]。由此看来，对于AR阳性的TNBC进行抗雄激素疗法有必要进一步的研究。

4.4.2 FGFR 在TNBC一个子集的预临床模型中，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)已经显示出其作为新靶点的前景。9%的TNBC表达有FGFR1的扩增[26]，而FGFR2在TNBC中的表达比例更少，占2%～4%。FGFR抑制剂可以诱导扩增的FGFR2阳性TNBC细胞系的细胞凋亡，部分则通过抑制PI3K-AKT信号通路[27]。FGFR抑制剂治疗BC，包括TNBC的临床试验正在进行中。

4.4.3 Src Src是辅助调节细胞粘附和运动的酪氨酸激酶，其在乳腺癌中过度表达与肿瘤侵袭性增加和肿瘤进展相关。在临床预试验中，BLBC对Src抑制剂达沙替尼表现出高度的敏感性。尽管临床预实验结果令人欢欣鼓舞，而临床试验却令人大失所望。单药达沙替尼对于非选择的转移性TNBC患者的Ⅱ期研究显示ORR仅为4.7%[28]。然而，TNBC患者中可能存在一个小的亚组，其对达沙替尼是敏感的。

4.4.4 HSP90抑制剂 HSP90是许多信号激酶的分子伴侣，抑制HSP90可能导致许多重要的信号分子降解。有越来越多的研究表明，一些TNBC亚组对HSP抑制剂的治疗有所反应[29]。口服HSP90抑制剂(Ganetespib)在治疗HER2+乳腺癌和TNBC的疗效在一项正在进行的临床试验(NCT01677455)中测试并且已经有一些令人鼓舞的初步报告。

5 展望

TNBC是一种具有其自身生物学特性的乳腺癌类型，目前临床多仅对其进行常的规化学药物治疗。随着医学的发展，新靶点的发现及更多靶向药物的研究，使TNBC的治疗有了新的曙光。然而，要想进一步改善TNBC患者的预后、延长其生存期，还需要我们继续探索，寻找更多、更特异的靶点。

[1]Nofech-Mozes S,Trudeau M,Kahn HK,et al.Patterns of recurrence in the basal and non-basal subtypes of triple-negative breast cancers [J].Breast Cancer Research and Treatment,2009,118(1):131-137.

[2]Ismail-Khan R,Bui MM.A review of triple-negative breast cancer [J].Cancer Control,2010,17(3):173-176.

[3]Dent R,Trudeau M,Pritchard KI,et al.Triple negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[J].Clin Cancer Res,2007,13(15):4429-4434.

[4] Boyle P.Triple-negative breast cancer:epidemiological considerations and recommendations[J].Ann Oncol,2012,23(6):7-12.

[5]Vona-Davis L,Rose DP,Hazard H,et al.Triple-negative breast cancer and obesity in a rural Appalachian population[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2008,17(12):3319-3324.

[6]Carey LA,Perou CM,Livasy CA,et al.Race,breast cancer subtypes,and survival in the Carolina Breast Cancer Study[J].JAMA, 2006,295(21):2492-2502.

[7]Santana-Davila R,Perez EA.Treatment options for patients with triple negative breast cancer[J].J Hematol Oncol,2010,3:42.

[8]Montagna E,Maisonneuve P,Rotmensz N,et al.Heterogeneity of triple-negative breast cancer:histologic subtyping to inform the outcome[J].Clin Breast Cancer,2013,13(1):31-39.

[9]Penault-Llorca F,Viale G.Pathological and molecular diagnosis of triple-negative breast cancer:a clinical perspective[J].Ann Oncol, 2012,23(6):19-22.

[10]Simone D,Megan S,Stephen R,et al.p53 expression in triple negative breast carcinomas:evidence of age-related and racial differences[J].Journal of Cancer Therapy,2012,3:649-654.

[11]Lee DS,Kim SH,Suh YJ,et al.Clinical implication of p53 overexpression in breast cancer patients younger than 50 years with a triple-negative subtype who undergo a modified radical mastectomy [J].Jpn J Clin Oncol,2011,41(7):854-866.

[12]Rakha EA,ElSayed ME,Green AR,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109(1):25-32.

[13]Albeck JG,Brugge JS.Uncovering a tumor suppressor for triple-negative breast cancer[J].Cell,2011,144(5):638-640.

[14]Munzone E,Botteri E.Prognostic value of Ki-67 labeling index in patients with node-negative,triple-negative breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2012,134(1):277-282.

[15]Rahmanzadeh R,Rai P,Celli JP,et al.Ki-67 as a molecular target for therapy in an in vitro three-dimensional model for ovarian cancer[J].Cancer Res,2010,70(22):9234-9242.

[16]Carey LA,Rugo HS,Marcom PK,et al.TBCRC 001:randomized phase II study of cetuximab in combination with carboplatin in stage IV triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol,2012,30:2615-2623.

[17]Baselga J,Gomez P,Awada A,et al.The addition of cetuximab to cisplatin increases overall response rates(ORR)and progression-free survival(PFS)in metastatic triple-negative breast cancer: results of a randomized PhaseⅡ study(BALI-1)[J].Ann Oncol, 2010,21(suppl 8):96-121.

[18]O'Shaughnessy J,Weckstein D,Vukelja S,et al.Preliminary results of a randomized phaseⅡ study of weekly irinotecan/carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic breast cancer [J].Breast Cancer Res Treat,2007,106:S32.

[19]Ciardiello F,Troiani T,Caputo F,et al.PhaseⅡ study of gefitinib in combination with docetaxel as first-line therapy in metastatic breast cancer[J].Br J Cancer,2006,94(11):1604-1609.

[20]Miller K,Wang M,Gralow J,et al.Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer[J].N Engl J Med, 2007,357:2666-2676.

[21]Miles DW,Chan A,Dirix LY,et al.Bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of HER-2-negative,metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2010, 28:3239-3247.

[22]Gvon Minckwitz,Eidtmann H,Rezai M,et al.Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer[J].The New England Journal of Medicine,2012,366(4):299-309.

[23]O'Shaughnessy J,Osborne C,Pippen JE,et al.Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer[J].N Engl J Med,2011,364:205-214.

[24]O'Shaughnessy J,Schwartzberg LS,Danso MA,et al.A randomized phaseⅢ study of iniparib(BSI-201)in combination with gemcitabine/carboplatin(G/C)in metastatic triple-negative breast cancer(TNBC)[EB/OL].[2013-08-24].http://meetinglibrary.asco.org/ content/78038-78102.

[25]Peng Y.Potential prognostic tumor biomarkers in triplenegative breast carcinoma.Beijing da xue xue bao[J].Journal of Peking University(Health Sci),2012,44:666-672.

[26]Cancer Genome Atlas Network.Comprehensive molecular portraits of human breast tumours[J].Nature,2012,490(7418):61-70.

[27]Turner N,Lambros MB,Horlings HM,et al.Integrative molecular profiling of triple negative breast cancers identifies amplicon drivers and potential therapeutic targets[J].Oncogene,2010,29:2013-2023.

[28]Finn RS,Bengala C,Ibrahim N,et al.Dasatinib as a single agent in triple-negative breast cancer:results of an open-label phase 2 study [J].Clin Cancer Res,2011,17:6905-6913.

[29]Proia DA,Zhang C,Sequeira M,et al.Preclinical activity profile and therapeutic efficacy of the Hsp90 inhibitor ganetespib in triple-negative breast cancer[J].Clin Cancer Res,2014,20(2):413-424.

Progress of molecular targeted therapy for triple negative breast cancer.

YANG Xiao-ping1,YANG Zhe2,CUI Jie1,HU Yun-feng1,FENG Bei1,YANG Wei-wei1.

1.Ward Dne,the Affiliated Hospital of Yan'an University,Yan'an 716000, Shaanxi,CHINA;2.Department of Radiootherapy,the Central Hospital of Baoji City,Baoji 721008,Shaanxi,CHINA

Triple negative breast cancer(TNBC)is a type of breast cancer,which is defined by the lack of estrogen receptor(ER),progesterone receptor(PR)and human epidermal growth factor receptor 2(HER2)expression.It has high degree of malignancy,fast progression,highly invasive,and is more likely to relapse and metastasis.There are not standard treatment options of triple negative cancer at home and abroad so far.Clinically,it is mainly to be given adjuvant chemotherapy.At present,as a new therapeutic approach,molecular targeted therapy has been applied and recognized.This review focuses on the status and progress of TNBC molecular targeted therapy.

Breast neoplasms;Triple negative;Molecular targeted therapy

R737.9

A

1003—6350（2014）24—3675—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.24.1430

2014-06-12)

杨卫卫。E-mail：yww368@126.com