樊文娟，姜中兴

(郑州大学第一附属医院血液科 河南郑州 450052)

美国SEER(surveillance epidemiology and end results)2010年流行病学最新调查数据显示:老年急性髓系白血病(AML)在美国的发病中位年龄为67岁，且发病率随年龄的增长而递增。我国尚缺乏此类相关统计数据，但由于环境恶化和人口老龄化日趋严重，估计我国老年AML的发病率将高于上述数值，且老年AML患者的完全缓解(CR)率不足50% ～60%，3年总生存(OS)率低于10%。老年急性髓系白血病(AML)发病率高，目前治疗疗效不满意，传统化疗、姑息治疗、造血干细胞移植、新药应用等，在过去的20 a间均未取得大的进展。

1 老年AML的临床特征与生物学特点

1.1 老年AML误诊率高 AML为异质性疾病，老年白血病初期症状以不典型的头晕乏力、低热最为常见［1］，部分老年AML起病相对缓慢，且高龄老人有一定的耐受性，反应性较差，无自觉症状和体征，患者就医不及时或拒绝行骨髓穿刺检查等，常延误疾病诊断。老年患者多伴有多种基础疾病，如高血压、糖尿病、冠心病等，非血液病专业医师如对老年AML认识不足则更易导致遗漏诊断。另外，AML患者中的低增生性白血病易误诊，且低增生性白血病多见于老年人，其外周血象不高，骨髓幼稚细胞出现率低，易误诊为再生障碍性贫血［2］。

1.2 细胞遗传学和分子生物学分析 法、美、英合作组(FAB)从形态学上将AML分为M1～M7等亚型，但是多数形态学分型与细胞遗传学改变无关，也不能反映预后。细胞、分子遗传异常是AML的致病基础，是目前判断预后的重要指标。AML约60%具有克隆性染色体异常，更多的患者存在着基因突变。老年AML预后差，除与自身一般状况差及并发症外，还与其异常核型检出率高有关［3-4］。其中预后良好核型有:inv(16)，t(15;17)、t(8;21)、t(16;16);预后中等核型:正常核型、孤立的+8、孤立的t(9;11)及其他异常;预后不良核型有:复杂核型(≥3种)、－5、－7、5q－、7q－、11q23 异常［除t(9;11)外］，inv(3)，t(3;3)、t(6;9)、t(9;22)［5］。

NPM1、FLT3-ITD及C-KIT等基因为目前指导治疗和判断预后的较为特异的基因。Schneider等［6］报道的老年AML的NPM1、FLT3-ITD突变的发生率分别为37.31%与20.68% 。伴NPM1突变的AML多无染色体异位，临床特点表现为治疗易缓解，也易复发。2011年版《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南》认为:NPM1为预后良好的基因，但也有人认为其对预后意义尚不清楚。伴FLT-3ITD的AML，常伴有较高的白细胞和高原始细胞数、复发率高、预后差。伴C-KIT的AML，其预后差于CKIT阴性的AML。

2 老年AML的治疗及进展

2.1 高强度化疗 老年AML患者在临床及生物学特征上的异质性，导致了其诱导缓解治疗方案不统一。目前对于临床一般情况较好的患者，多采用标准剂量DA或IA、MA，40% ～60%的老年患者可以获得CR。根据1项网络随机对照研究的结果:所有的诱导缓解方案，与标准剂量的DA方案相比，OS无明显差异。差异在于化疗方案强度不同，带来的CR率和并发症的差别［7］。最近1项大规模研究显示:在年龄70～79岁的患者中使用柔红霉素的剂量为90 mg/m2时，耐受性与40～60 mg/m2剂量无差异，但CR和OS得到明显改善［8］。但是更多的观点倾向于老年人一般情况差及并发症多，化疗后骨髓抑制较严重，高强度化疗带来了更高的早期死亡率。Kantarjian等［9］总结了446例年龄≥70岁接受强化疗AML患者，总CR率为45%，诱导死亡率为30%。瑞典研究者对老年AML患者长达8 a的随访发现，高强度诱导缓解治疗的早期死亡率为45%，但OS也明显提高［10］。由此可见，强化疗在引起早期死亡率升高的同时也使OS明显提高，对于那些体能良好、能耐受强化疗的老年患者，首选强化疗还是能够带来高缓解率和无病生存率(DFS)。

2.2 降低剂量的化疗 目前临床上对于那些高龄、并发症多、不能耐受高强度化疗的患者，多采用小剂量化疗±G-CSF方案，目的为达到CR或PR、延长生存期、降低治疗费用，其疗效也得到了我国大部分医生的肯定［11］。1995年日本学者报道的CAG方案在难治性复发性AML的治疗中取得良好疗效，CR率为39.0% ～58.3%，DFS 6～8个月，但1年复发率高达70%。Ara-c对进入细胞周期的AML细胞和AML祖细胞毒性大于处于G0期的白血病细胞，G-CSF的应用，动员了G0期白血病细胞进入细胞周期，增加了Ara-c对白血病细胞的毒性［12］。根据此原理，国内临床医生由CAG方案演化来了MAG、DAG、CHG等预激方案，但治疗疗效均不如CAG方案。

2.3 姑息治疗 对于合并有严重非血液学疾病症的患者，目前多采用支持治疗或者小剂量化疗姑息性对症支持治疗。如小剂量Ara-C，羟基脲等控制白细胞。2009年瑞典急性白血病登记处总结了2 076例老年AML患者，中位随访5 a的结果显示:1 059例标准诱导化疗组与1 067例姑息治疗组相比，接受化疗组的早期死亡率(12%)低于后者(34%)，且获得CR患者，需要的支持治疗减少，住院时间也缩短。因此，老年AML患者应以获得缓解为治疗目标，即使部分患者无复发生存期短［13］。

3 缓解后巩固治疗

急性白血病诱导缓解后的治疗一直是一个难点，而目前对于最佳缓解后治疗方案的选择仍存在争议［14］。目前AML诱导缓解后治疗按照遗传学预后危险度分组治疗。老年AML患者CR状态可以持续10个月，＞75%的患者仍会复发。虽然缓解后巩固治疗可以使多数老年AML患者获益，但是由于老年人基础病多在诱导缓解后加重或者潜在加重，使得缓解后巩固治疗步履维艰。CR后的标准方案是1个或2个周期的Ara-C，加或不加蒽环类药物。但是1个周期、3个周期、4个周期的方案相比，多周期的巩固治疗并不存在优势［15］。较少周期高强度化疗与多周期低强度化疗相比，多周期低强度化疗效果优于较少周期高强度化疗［16］。尽管有很少证据表明巩固治疗可以改善患者OS，但是具有较好预后因素的患者，目前临床仍认为诱导缓解后应该进行2个周期含有Ara-C的巩固治疗或干细胞移植。对于60岁以下的患者，大剂量Ara-C可以明显提高DFS［17］。但是大剂量Ara-C骨髓抑制严重，目前无大宗调查研究大剂量Ara-C对老年AML患者使用。

4 新药研究

目前迫切需要找到一些老年人更易耐受的药物提高老年AML的临床疗效。近年研究发现，DNA甲基化是人类白血病中普遍存在的现象。去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨等在骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗中取得了显著的疗效。目前国内应用的去甲基化药物地西他滨，单独使用或与硼替佐米联合、Ara-C联合使用，其最佳药物使用剂量和最佳使用方案仍未得到一致的结论。老年AML患者中约有30% ～40%由MDS转化而来。去甲基化药物在MDS中疗效明确，那么去甲基化药物应该对于由MDS转化而来的AML患者有较好疗效。这与国外的1项研究结果相符，国外有研究表明:与小剂量Ara-C相比，阿扎胞苷对于外周白细胞及骨髓原始细胞低的AML患者OS及2年生存率均优于小剂量Ara-C［18-19］，而我们的临床经验表明:外周白细胞及骨髓原始细胞低的AML多见于老年AML患者。

其他药物如老药沙利度胺、雷利度胺新用、新药重组人血管内皮抑制素(rhES)、抗CD33单克隆抗体(吉姆单抗，Go)、P-糖蛋白抑制剂(PSC-833)、法尼基转移酶抑制剂(FTI)、络氨酸激酶 3型受体抑制剂(CEP701)等，尚在临床研究中。

5 造血干细胞移植

同种异基因造血干细胞移植是治愈AML的最佳选择。在我国，老年AML患者开展造血干细胞移植的仍很少［20］。

老年人由于脏器功能减退、化疗耐受性差、风险大、CP率低造血干细胞移植、靶向治疗的费用昂贵且局限性大，使临床治疗很难取得理想疗效。根据老年患者的AML风险－获益评估，针对每个患者的最佳治疗选择仍有待商榷，仍然迫切需要加快针对老年新药的研发和新方案的临床试验，以较低的毒副作用和较高的临床疗效为老年AML患者带来希望。

［1］田培军，朱卫民，邓蕾，等.老年白血病21例误诊原因分析［J］.临床误诊误治，2008，21(3):60-62.

［2］邱丽君，陈春红，赵海英.老年白血病218例的诊断及误诊［J］.临床荟萃，2006，21(10):680.

［3］So C C，Wan T S，Chow J L，et al.A single-center cytogenetic study of 629 Chinese patients with de novo acute myeloid leukemia-evidence of major ethnic differences and a high prevalence of acute promyelocytic leukemia in Chinese patients［J］.Cancer Genet，2011，204(8):430-438.

［4］Cheng Y，Wang Y，Wang H，et al.Cytogenetic profile of de novo acutemyeloid leukemia:a study based on 1432 patients in a single institution of China［J］.Leukemia，2009，23(10):1801-1806.

［5］Shaffer L G，Tommerup N.An international system for human cytogenetic nomenclature［M］.Switzerland:Karger Basel publication，2005:55.

［6］Schneider F，Hoster E，Schneider S，et al.Age-dependent frequencies of NPM1 mutations and FLT3-ITD in patients with normal karyotype AML(NK-AML)［J］.Ann Hemato，2012，91(1):9-18.

［7］Ziogas D C，Voulgarelis M，Zintzaras E.A network meta-analysis of randomized controlled trials of induction treatments in acute myeloid leukemia in the elderly［J］.Clin Ther，2011，33(3):254-279.

［8］Juliusson G.Most 70 to 79 year old patients with acute myeloid leukemia do benefit from intensive treatment［J］.Blood，2011，117(12):3473-3474.

［9］Kantarjian H ，Ravandi F，O Brien S，et al.Intensive chemotherapy does not benefit most older patients(age 70 years or later)with acute myeloid leukemia［J］.Blood，2010，116(22):4422-4429.

［10］Juliusson G，Antunovic P，Derolf A，et al.Age and acute myeloid leukemia:real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry［J］.Blood，2009，113(18):4179-4187.

［11］刘静.CAG方案治疗老年急性髓系白血30例临床观察［J］.临床探讨，2012，50(5):121.

［12］Saito K，Nakamura Y，Aoyagi M ，et al.Low-dose cytarabine and aclarubicin in combination with granulocyte colony-stimulating factor(CAG regimen)for previously retreated patients with relapsed or primary resistant acute myelogenous leukemia(AML)and previously untreated elderly patients with AML，secondary AML，and refractory anemia with excess blasts in transformation［J］.Int J Hematol，2000，7(3):238-244.

［13］Garcia-Manero G，Tambaro F，Bekele N B，et al.Phase II Study of Vorinostat in Combination with Idarubicin(Ida)and Cytarabine(ara-C)as front line therapy in acute myelogenous leukemia(AML)or higher risk myelodysplastic syndrome(MDS) ［J］.Blood，2009，114(22):1055.

［14］Farag S S，Ruppert A S，Mrozek K，et al.Outcome of induction and post-remission therapy in younger adults with acute myeloid leukemia with normal karyotype:a cancer and leukemia group B study［J］.J Clin Oncol，2005，23(3):482-493.

［15］Burnett A K，Milligan D，Goldstone A，et al.The impact of dose escalation and resistance modulation in older patients with acute myeloid leukemia and high risk myelodysplastic syndrome:The results of the LRF AML14 trial［J］.Br J Haematol，2009，145(3):318-332.

［16］Gardin C，Turlure P，Fagot T，et al.Post-remission treatment of elderly patients with acute myeloid leukemia in first complete remission after intensive induction chemotherapy:results of the multicenter randomized Acute Leukemia French Association(ALFA)9803 trial［J］.Blood，2007，109(12):5129-5135.

［17］Slovak M L，Kopecky K J，Cassileth P A，et al.Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia:a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study［J］.Blood，2000，96(13):4075-4083.

［18］Fenaux P，Mufti G J，Hellstr m-Lindberg E，et al.Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia［J］.J Clin Oncol，2010，28(4):562-569.

［19］Maurillo L，Venditti A，Spagnoli A，et al.Azacitidine for the treatment of patients with acute myeloid leukemia:report of 82 patients enrolled in an Italian Compassionate Program［J］.Cancer，2012，118(4):1014-1022.

［20］McClune B L，Weisdorf D J，Pedersen T L，et al.Effect of age on outcome of reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for older patients with acute myeloid leukemia in first complete remission or with myelodysplastic syndrome［J］.J Clin Oncol，2010，28(11):1878-1887.