蒲春华，王沛坚，周 鹏

成都医学院第一附属医院 心内科（成都 610500）

前言

高血压可导致心、脑、肾等重要器官损害，是影响我国居民健康的重大慢性疾病，目前我国已经有超过2.66亿的高血压患者［1－2］。国内外的流行病学和临床研究［3］证实，高盐环境（高钠盐摄入）是高血压的重要危险因素，而人群中的高血压约有50%为盐敏感性高血压，提示其为高血压的一个重要类型。但是由于受遗传因素影响，不同种族及人群个体对盐的敏感性不同，长期的高盐环境暴露并不能使所有个体血压升高。同样，不同个体对于限盐的干预措施也呈现不同的血压反应，即盐敏感性的差异问题。近年对盐敏感性高血压的研究也发现其发生、发展可能涉及多种机制，而对于该类型高血压的判断和干预策略仍有待进一步探索和完善。

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptors，PPARs）是一类具有广泛生物学效应的转录因子，它不但可通过调节糖脂代谢显著保护心血管代谢，并且激活后还可保护血管平滑肌、心肌和血管内皮［4－6］。此外，PPARs在盐介导的炎症，氧化应激水平升高导致的心肌、血管平滑肌的增殖和凋亡，血管内皮与肾小管的损害，以及肾脏病理等方面有显著的保护作用，提示其作为潜在的盐敏感性高血压及相关靶器官损害的干预靶点，值得进一步深入研究。本文即对PPARs在盐敏感性高血压及相关靶器官中的保护作用和机制的研究现状作一综述。

1 盐敏感性高血压的发病机制研究现状

盐敏感性高血压的发生机制主要有先天因素和后天因素。先天因素主要包括钠离子通道和运载体变异、RAAS中如ACE插入／缺失多态性基因和血管紧张素II受体1型A1166C基因多态性以及交感神经系统中GRK4和β2肾上腺素能受体的异常等。后天因素涉及肾脏对Na＋处理能力的失调，主要表现为在高NaCl摄入状态下，不能增加Na＋的排出，这可能与RAAS的激活和髓质的缺血有关。而Na＋摄入增加还可导致交感神经系统活性增加，血浆中儿茶酚胺水平升高，血管反应性增加，血管平滑肌细胞增殖，NADPH氧化酶活性增强，以及机体氧化应激水平升高，从而使血管内皮NO生物利用度下降，血管内皮功能发生障碍［7－8］。此外，由于ROS水平的增高可活化盐皮质激素受体，从而会引发高血压和胰岛素抵抗。而高Na＋可引起体内水钠潴留，增加细胞外容量，激活体内代偿机制，增加内源性洋地黄和（或）喹巴因类似物的产生，以及抑制酶而减少肾脏钠的转运［9］。高盐还通过作用于中枢RVLM，使交感神经活性增加，血压升高。在Dahl盐敏感性高血压大鼠的脑室或下丘脑微量注射血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，可使大鼠的交感神经兴奋性下降，血压降低，但对正常大鼠的血压则无显著影响［10］。由此推论，在遗传易感性的基础上，高盐环境进一步对交感神经系统、RAAS系统、肾脏钠转运系统、中枢神经系统、氧化－还原系统和内分泌系统产生影响，而各系统之间又相互影响，共同促进了盐敏感性高血压的形成和相关靶器官的损害。尽管对盐敏感性高血压的研究已进入基因、分子水平，但目前临床上仍无针对盐敏感性高血压的有效干预靶点。

2 关于PPARs

PPARs是一类具有广泛生物学效应的转录因子，目前已发现 PPARs有3种亚型：PPARα、PPARβ／δ和PPARγ。PPARs由4个主要的功能域和6个结构区组成，包括氨基末端转录活化结构域（A／B区）、DNA结合结构域（DBD或C区）、转录活性调节结构域（D区）和配体结合结构域（LBD）（E／F区）。根据PPARs配体的作用方式可分为激动剂和拮抗剂，而根据来源可分为人工合成配体和天然配体。与核受体其他家族成员一样，PPARs是配体激活的转录因子，其转录调节依赖于顺式维甲酸受体（RXR）与配体结合，形成异源二聚体并发生构象变化，再与PPAR反应元件（PPRE）结合，从而调节靶基因的转录［11］。PPARs由3种不同亚型的基因编码，分别定位于人染色体22、6和3号上，并且在各组织中表达也不一样。既往研究认为，PPARα与PPARγ主要调节肝脏脂质代谢和脂肪分化，并已作为药物靶分子用于临床治疗，而PPARδ则主要表达于骨骼肌，参与调控骨骼肌的脂质代谢和肌纤维重塑。但近年的研究证实，PPARs广泛表达于哺乳动物的组织器官中，具有显著的心血管代谢保护作用。

3 PPARs与盐敏感性高血压及相关靶器官损害

3.1 PPARα与盐敏感性高血压

PPARα在人类、大鼠、小鼠的心脏和血管细胞上均有表达［12］，与血压调节密切相关［13－14］。PPARα的激活能抑制炎性介质产生，增加NO释放，减轻氧化应激，改善胰岛素抵抗，防止血管平滑肌细胞增殖［12］，因而在血管重构中发挥着重要作用。近年的基础研究［13］表明，激活PPARα对DOCA－盐敏感性高血压及其相关靶器官损害具有保护作用，其机制涉及脂肪酸和葡萄糖代谢、炎症、氧化应激以及增加血管内皮NO的水平等。首先，PPARα敲除后可显著加重盐负荷对动物血压的影响和靶器官的损害，提示PPARα与盐敏感性高血压直接相关。胰岛素敏感性下降是高血压的一个重要特点，目前已证实PPARα激活可显著改善胰岛素的敏感性和抑制骨骼肌对葡萄糖的摄取。Boitier等［11］发现，在DOCA－Salt小鼠模型中，GLUT4通过激活PPARα可提高肾脏的保护作用，而该作用可能与增加NO的释放相关。PPARα的激动剂菲诺贝特［500mg／（kg·d）］可显著降低DOCA－salt小鼠的血压和尿钠排泄，降低血浆IL－6和COX－2的水平，增加肾脏组织中CYP4A的表达，减少COX－2的表达。Dahl和 DOCA 模 型［15－16］证实，菲诺贝特 ［80mg／（kg·d）］可抑制心肌纤维化、防止左心室肥厚以及改善大鼠心脏收缩和舒张功能，提示菲诺贝特对盐敏感性高血压动物的血管内皮和肾脏有保护作用，且该作用与炎症和氧化应激机制相关。激活PPARα可通过抑制ET－1的表达，抑制NADPH氧化酶活性，降低血管和肾脏中的氧化应激水平，增加NO水平，从而保护血管内皮和肾脏［17］。美国密西根大学心血管研究中心研究人员［18］发现，给予Dahl－盐敏感性高血压大鼠喂养18周葡萄糖（按3%体质量喂食）可显著上调大鼠心肌组织中PPARα的基因转录和蛋白的表达，降低TGF－1β和NF－κB的表达，最终减轻心肌的纤维化和改善大鼠心脏的舒张功能。因此，PPARα与敏感性高血压靶器官损害密切相关。

3.2 PPARβ与盐敏感性高血压

近年的研究发现，PPARβ不但在骨骼肌中含量丰富，还存于血管内皮、血管平滑肌和心肌组织中。PPARβ激活可显著改善自发性高血压大鼠血管内皮依赖性舒张功能、降低血压。而激活血管平滑肌的PPARβ，可显著防止脑卒中后血管和脑组织损伤，提示PPARβ对高血压及其相关的靶器官损害具有显著的保护作用。在DOCA－盐敏感性高血压中，PPARβ的激动剂GW0742能显著降低血浆ET－1 和 MDA 水 平［19］，而较高剂量时［20mg／（kg·d）］可显著改善血管内皮依赖性舒张功能，防止收缩压升高、心肌肥厚和肾脏损害。上述作用可能与其降低NADPH的活性和增加血管中抗氧化酶的表达，从而减轻血管中的氧化应激水平有关［17］。与PPARα不同，PPARβ在盐敏感性高血压中的研究相对较少。目前的研究证据［20－22］表明，PPARβ同样可针对盐敏感性高血压发生、发展的主要机制来促进脂肪的氧化，减轻氧化应激、抗炎、抗增殖等环节，因而其可能为干预盐敏感性高血压及相关靶器官损害的一个重要干预靶点。

3.3 PPARγ与盐敏感性高血压

与PPARα和PPARβ相比，PPARγ在心血管代谢病中的研究证据更为丰富，其激动剂已广泛应用于临床。常见的PPARγ激动剂包括噻唑烷二酮类药物（如罗格列酮、比格列酮）、血管紧张素II 1型受体拮抗剂（如替米沙坦、厄贝沙坦）等。研究［23］证实，在心血管系统中，PPARγ活化具有显著的抗氧化、抗炎和抗增殖作用。罗格列酮激活PPARγ，通过PI3K／Akt／eNOS途径可显著改善血管内皮依赖性舒张功能。在DOCA－salt盐敏感性高血压大鼠中，罗格列酮可显著降低血压，防止肾脏进一步损害，其机制可能与抑制肾脏 ET－1、ED－1、COX－2和TGF－β1的表达，以及抗炎和抗纤维化作用相关［24］。替米沙坦不但可阻断AT1受体，还能激活PPARγ。Dahl大鼠给予替米沙坦［1mg／（kg·d）］不但可显著降低血压，还可降低血管内膜－中膜厚度，减轻血管的纤维化，这可能与其可增加内皮eNOS的表达，降 低 NADPH 氧 化 酶 p22phox、p47phox、gp91phox、MAPK及其下游的效应蛋白p70S6的磷酸化 有 关［25－26］。 而替米沙坦的上述作用可被PPARγ的抑制剂GW9662所阻断。上述研究提示，替米沙坦拮抗盐敏感性高血压及相关的靶器官损害依赖于PPARγ。非调节性高血压是一类高肾素亚型的盐敏感性高血压，具有显著的胰岛素抵抗和高氧化应激特征。Kashiwagi等［27］发现，替米沙坦可降低非调节性高血压患者的血压，显著改善其代谢紊乱，如改善胰岛素抵抗，降低C－反应蛋白水平等，而上述作用的发挥要归因于替米沙坦对PPARγ的激活。分别利用平滑肌PPARγ敲除和血管内皮PPARγ敲除的小鼠观察罗格列酮对DOCA－salt模型血压和血管功能的影响研究［28－30］，表明罗格列酮的降压作用依赖于血管内皮PPARγ的激活。上述研究提示，PPARγ的激活对盐敏感性高血压及相关的靶器官损害有保护作用，其机制涉及对炎症及氧化应激的拮抗作用，从而抑制炎症因子及NADPH氧化酶系的活性，增加NO水平。

4 小结

综上所述，在盐敏感性高血压中，PPARs参与调节炎症、氧化应激介导的血管内皮细胞的凋亡，血管平滑肌细胞的增殖，心肌细胞的能量代谢障碍，血管重构以及心、肾靶器官纤维化反应，其相关机制与增加NO的产生，抑制NADPH氧化酶的活性，降低活性氧（ROS）的生成和炎症因子的表达等密切相关。上述基础研究及临床研究提示，PPARs的活化能明显降低盐敏感性高血压患者的血压及肾脏损害的程度，通过降低机体的炎症反应及氧化应激水平，从而减轻靶器官的损害。总之，目前的研究提示，PPARs对盐敏感性高血压及相关靶器官的保护作用机制主要涉及氧化应激、炎症、能量代谢3个方面。随着研究的进一步深入，PPARs将有望成为盐敏感性高血压及相关靶器官损害的有效干预靶点。

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