梁 艳,李 彦，白清清 综述 戚 豫 审校

CYP450基因多态性研究进展

梁 艳1,李 彦1，白清清1综述 戚 豫2审校

CYP450；基因多态性；研究进展

基因多态性是指同一人群的同一基因位点上存在多个等位基因的形态，且遵循孟德尔定律。细胞色素P450(CYP450)家族代谢酶的基因多态性，导致了药物和机体之间出现多种表型，这些多个等位基因中的任何一对的发生频率在1%以上，称为单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)[1]。如果发生率低于1%，则称为罕见性状，由自发性突变引起[2]。基因多态性研究，为临床医学、遗传病学和预防医学的发展开拓了新的领域。

1 研究概况

基因型决定表型[3]，人类基因多态性在阐明人体对疾病、毒物的易感性与耐受性，疾病临床表现的多样性，以及对药物治疗的反应性上都起着重要的作用[4]。致病基因的多态性使同一疾病的不同个体，在其体内生物活性物质的功能及效应出现差异，即疾病基因多态性影响药物代谢的过程及清除率，导致治疗反应性上悬殊，从而影响治疗效果。基因多态性的研究对于遗传病具有双重意义。首先，基因的有害突变，包括经典的点突变和已知的动态突变，都有可能成为生物体发病的根源，导致遗传病的发生和发展；其次，基因多态性位点众多，是很好的遗传标记，可以在遗传病的研究和临床诊断中发挥重要的作用[5]。基因多态性还可以用于疾病的分型与治疗，即根据患者疾病多态性的基因型来解释疾病的病因和临床表现。在预防医学方面，基因多态性的研究涉及的范围广泛，包括基因多态性与病因未知的疾病关系的研究，也包括对已知特定环境因素致病易感基因的筛选[6,7]。

2 CYP450酶及其分类

1958年，在大鼠和猪的肝微粒体中发现了CYP450酶，因其还原型功能与CO结合后在450 nm处有最大吸收而得名[8]。CYP450酶是由超家族基因编码形成的一组血红素蛋白，是由血红素(亦称亚铁原叶琳)与细胞色素P450的脱辅基蛋白非共价结合而成。随着科学研究的深入，发现CYP450酶参与多种外源性、内源性致癌物的代谢，可见它的活性与肿瘤密切相关[9]。近年来，CYP450基因多态性与多种疾病相关性及药物代谢、相互作用成为了研究的焦点。

CYP450可分为两类：第一类是线粒体P450，主要存在于肾上腺皮质细胞的线粒体，参与类固醇激素的生物合成，包括胆固醇侧链裂解酶和类固醇-羟化酶(CYP11)，它不属于药物代谢酶的范畴；第二类是微粒体P450，主要存在于肝细胞和肾上腺皮质细胞的内质网，通过信号序列识别系统直接插入内质网膜的脂质双层结构。该类P450酶参与药物、致癌物、类固醇激素和脂肪酸的氧化代谢，是与药物代谢相关的最主要的CYP450[10]。P450家族代谢酶的命名是以其酶蛋白一级结构中氨基酸的同源度作为分类标准的。根据该标准，CYP分为18个家族和44个亚家族，CYP450以CYP1、CYP2和CYP3为主，各有8～10个亚家族同工酶，这3种CYP450占肝内CYP450总量的70%，介导人体内绝大多数药物(外源性化合物)的代谢。其中CYP3A占的比例最大，约占肝内CYP450总量的30%，其次是CYP2，约20%；而CYP1A2占13%，CYP2E1占7%，CYP2A6占4%，CYP2D6占2%[11]。经过研究发现，这些酶的活性在个体间存在很大差异，并与性别无关，有的个体间差异可以达到100倍[12]。其中CYP450酶基因多态性因素是造成P450活性在个体间差异的主要原因，导致个体间对于药物的反应各不相同。治疗剂量下的药物在慢代谢者中有可能发生严重的不良反应，而在快代谢者中则可能无效。

3 CYP450的活性与药物疗效及不良反应个体差异的关系

3.1 与药动学相关的几种蛋白 药物代谢是药物在体内消除的主要环节。药动学相关蛋白的基因多态性研究一般包括药物转运蛋白(P-糖蛋白)、药物代谢酶参与Ⅰ相代谢的CYP450超家族、乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、环氧化酶、多巴胺β羟化酶(DBH)、超氧化物歧化酶(SOD)等[13]，以及参与Ⅱ相代谢的N-乙酞基转移酶(NATI/2)、谷胱甘肽转移酶(GST-AM/T/P)等、血浆药物结合蛋白(α-酸性球蛋白ORM)。药效学相关蛋白的基因多态性研究主要集中在药物作用的靶蛋白，包括药物受体、药物靶点，以及信号传导通路、细胞周期调控等蛋白。

3.2 药物疗效和不良反应的个体差异 在临床治疗中，药物疗效和不良反应的个体差异是治疗过程中普遍存在的现象。药物代谢酶、转运体、受体和作用靶点的基因多态性是引起药物个体差异的重要因素[14]，而决定药物代谢酶(外源性化合物代谢酶)的基因多态性可导致药物的药理学作用增强或延长，发生或加重不良反应，不能活化前体药物生成活性产物产生作用或疗效不佳等[15]。

随着药理学、生物化学遗传学和分子生物学等多学科的交叉发展，CYP450在药物相互作用中的诱导和抑制现象得到了广泛而深入的认识。多项体内、外研究表明，CYP450的活性可因某种药物、环境甚至食物成分等的影响而发生改变(某些物质可以使CYP450的活性增加，即发生酶诱导，同样某些物质也可以降低CYP450的活性，即发生酶抑制)。引起酶诱导和抑制的物质分别被称为诱导药和抑制药[16]。通常，CYP450的诱导是由于诱导剂引起相应基因的转录激活或增加，有时也由一些转录后机制引起；而抑制则是因为抑制剂占据了酶分子的某些部位，从而影响酶代谢其他药物的活性。CYP450的诱导和抑制现象是药物间相互作用(drug-drug interactions, DDIs)最主要的原因之一。1990年报道了第一个因CYP450的抑制而产生药物相互作用，导致了致死性DDIs事件，之后CYP450的抑制和诱导研究在各地区多领域迅速展开，大大推动了研究药物间相互作用的进程，对于临床合理用药，提高药物治疗效果和降低药物的不良反应具有重要的意义。

3.3 基因遗传变异形式与其代谢能力表型的关系 CYP450酶基因遗传变异形式表现为：等位基因的点突变、缺失和插入突变，以及融合突变等。等位基因编码的代谢酶，因基因型不同其代谢能力表型也有所不同：野生型基因表现为快代谢型(extensivemetabolis, EM)；绝大多数突变型等位基因(碱基的突变、插入或缺失)造成酶代谢能力降低，表现为慢代谢型(poormetabolism, PM)；极少数突变型基因多重拷贝而造成酶的过量表达(代谢能力升高)，表现为超快代谢型(ulrtarapdimetbaolism, UM)[17]。这3种表型造成了不同个体间对于药物代谢反应的差异。

根据个体药物代谢酶的基因多态性制定针对个体的治疗方案具有十分重要的临床意义。在药物代谢酶中最为重要的是CYP450家族代谢酶，它主要存在于生物体的内质网内(人体中主要存在于肝脏)，是混合功能氧化酶系统中的一种，在外源和内源性化合物的代谢中起到关键作用，尤其是在体内药物代谢过程中起到重要作用。

4 CYP450酶遗传变异的临床意义

造成药物代谢酶活性差异的遗传性变异通常为单基因形性状，而对于药物代谢和效应的影响决定于它们在药物活化或灭活中的地位。个体存在药物代谢酶的基因多态性，但基因多态性并不是决定该药物代谢和效应差异的主要因素。药物的总效应是由多种基因编码的多种蛋白、多途径影响的综合结果，因此临床在评价药物对个体产生的总效应时，应综合考虑各种因素。CYP450酶遗传变异的临床意义见表1。

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(2013-08-26收稿 2013-12-20修回)

(责任编辑 尤伟杰)

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武警医学编辑部

2014年5月

武警总医院苗圃基金(WZ2011046)

梁 艳，硕士，副主任药师，E-mail: ly.w.j@163.com

1.100039北京，武警总医院药剂科；2.100034，北京大学第一医院中心实验室

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