赵性泉，李朝霞

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蛛网膜下腔出血后皮质扩散性抑制机制的探讨

赵性泉，李朝霞

蛛网膜下腔出血；皮质扩散性抑制；迟发性脑缺血；血管痉挛

蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是一种致命性疾病，病死率和致残率高。SAH的主要原因是梭形动脉瘤破裂，早期动脉瘤破裂，患者可出现头痛、恶心、呕吐、意识丧失、颅神经缺损症状，感觉运动障碍及癫。早期出血的严重程度是SAH预后的决定因素[1]。早期出血及早期并发症，如脑积水、呼吸衰竭和再出血后仍存活的患者，面临发展为迟发性脑缺血(delayed cerebral ischemia， DCI)的风险。DCI一般发生在早期出血后3～14 d[1]，临床症状为意识水平改变和(或)新发神经功能缺损症状[2]。DCI可能进展为脑梗死，引起永久性神经功能缺损、残疾及死亡。事实上，这种持续性并发症是动脉瘤完全处理以后存活患者致残、致死的主要原因[3，4]。以往认为，这种迟发性血流量减少与脑血管痉挛(大动脉变窄)有关。然而，近期研究证明，针对血管痉挛进行靶向药物治疗后，SAH患者并不会获得更好的神经学转归。因此，研究者对血管痉挛是否是迟发性脑缺血并发症的唯一原因产生了质疑[5-7]。目前逐渐明确的是，迟发性脑缺血的病理过程是多因素的结果,认为皮质扩散性抑制是SAH后复杂病理因素的可能原因[8]。

1 血管痉挛和DCI

Ecker Riemenschneider等[4]在1951年首先报道了血管痉挛与DCI发生的关联后，进行了大量的研究，试图明确血管痉挛的病因，从而避免引起DCI。脑血管痉挛与DCI之间因果关系可基于动脉狭窄的时间确定，一般在SAH后的5～7 d达到峰值，随后缓慢缓解[5]。然而，血管痉挛与DCI的临床关系不尽相同：一些严重血管痉挛患者从未出现恶化，而一些病情恶化患者也并未出现血管痉挛。

针对预防血管痉挛的随机、对照临床试验和近期的大型、多中心1期和2期conscious临床试验[6,7]的汇总分析发现，动脉狭窄这一概念并不足以解释造成DCI的所有潜在病理学机制。conscious临床试验评价了克拉生坦(内皮素受体拮抗药，用于阻断动脉收缩)预防SAH后脑缺血和脑梗死的疗效。尽管在接受克拉生坦治疗的患者中需要对血管痉挛进行积极治疗的患者下降了36%，但治疗组和安慰剂组在迟发性脑缺血并发症及不良转归发生率等方面的结果相似。这一结果对过去数十年间普遍认为的脑血管痉挛在DCI中的主导作用提出了质疑。因此，在研究DCI的潜在病因时，应该考虑血管痉挛之外的其他机制。目前的研究主要针对SAH后发生的与大血管狭窄无关的病理生理学过程，这些病理生理学过程与DCI的发生有密切关系。例如，初次出血导致的早期脑损伤、微血管痉挛、微循环功能障碍、微血栓形成、脑血流自动调节障碍和大脑皮质扩散性抑制都有可能参与了SAH后DCI的发病过程[8]。

2 皮质扩散性缺血和DCI

用猫试验研究，为皮质内钾离子和钙离子敏感的微电极提供了SAH后发生皮质扩散性抑制(cortical spreading depression，CSD)的首要证据[9,10]。随后在老鼠研究中使用弥散核磁成像证实了这一现象。在老鼠SAH模型中，蛛网膜下腔溶血时出现了皮质扩散性抑制现象[11]。这些研究仅限于出血后早期。Dreier等[12]在老鼠SAH模型模拟了SAH后蛛网膜下腔溶血的缺血状态，发现存在扩散性缺血现象。局部微血管功能障碍所致的扩散缺血可引起皮质去极化的逆血流动力学反应。因为逆反应，去极化伴随着严重的微血管痉挛，而非血管舒张[12-14]。与此同时，扩散缺血暂缓了皮质复极化；而延长的负性皮质直流电移位是扩散缺血的电生理特征。严重的扩散缺血足够引起老鼠广泛的皮质坏死[15]。基于试验证据，提出了皮质扩散性抑制涉及DCI的假说[12]。因此，明确皮质扩散性抑制在SAH后的作用及其与其他病理过程，如血管痉挛、微循环功能障碍和微血栓的关系，可能对开展减少DCI的治疗方法极为有用，并且能改善这种疾病的临床预后。

3 皮质扩散性抑制的电生理特征及其扩散机制

皮质扩散性抑制现象于1944年由Leao在兔的皮质上首次发现并描述[16]，认为是大脑皮质对各种有害刺激的反应。CSD可以由高钾离子、兴奋性氨基酸、针刺或电刺激诱发[17]，其典型的特征是神经元和胶质细胞传导的去极化波引起的突触活动抑制。CSD以波的形式产生，自发源处向周围扩散，传播速度为2～5 mm/min，同时会引起一系列的血流动力学与病理生理学改变，如在缺脑回鼠类的大脑皮质，一侧CSD沿着同侧大脑半球传播，并伴有细胞内外离子平衡、代谢活动、pH值及局部脑血流的可逆性变化[17]。

皮质电活动抑制主要是因为大脑离子稳定环境急剧衰竭，以及兴奋性氨基酸流出神经细胞所致。CSD时，细胞大量去极化导致离子和神经递质重新分布，包括细胞外钾离子和谷氨酸增加，它们均能启动额外的去极化，此循环持续进行最终导致神经元失活[17]。为了重新建立离子梯度，钠离子和钙离子泵被激活，以逆转大量流入的阳离子[18]。

为了提供能量转换，离子泵驱使神经元复极化，在正常大脑，CSD与区域性脑血流(cerebral blood flow，CBF)和氧供增加相关[17]。然而，脑损伤后，充血伴CSD会导致CBF减少，并且与去极化波传播相伴(扩散性缺血)[14,19]。在动物模型中，许多病理条件，如缺氧、低血压、微栓塞所致的短暂性缺血、低糖水平、细胞外高钾离子浓度、一氧化氮消耗以及释放的血红蛋白被认为是引起CSD扩散性缺血的原因[12,20,21]。CBF下降伴CSD所致能量需求的增加可能进一步恶化神经元损伤[19]。新皮质应用包括血红蛋白及高钾离子浓度或低糖水平浓度诱发CSD和扩散性缺血，可导致皮质梗死[15]这一研究支持了这种假说。

4 皮质扩散性抑制和蛛网膜下腔出血

皮质扩散性抑制长期以来假设为先兆性偏头痛的生理过程[22]。但是，在脑的病理性过程中，如缺血等情况下，目前的研究并没有确定是否发生了CSD。过去数年中，许多使用硬膜下电极条的研究证实，血栓栓塞卒中、创伤性脑损伤、自发性脑出血和SAH的患者皮质中有CSD的存在[23-26]。在2006年，Dreier等[26]进行了一项前瞻性、多中心研究，共纳入18例接受动脉瘤手术的SAH患者，采用在皮质下置入硬膜下电极条记录CSD，以及CT或MRI证实DCI的方法来评估CSD和DCI的发生率和发生时间。皮质记录电极发现CSD的发生率为72%，迟发性脑缺血发作的时间出现在再发CSD时。同时，迟发性脑缺血发作与进展性延长的皮质记录电抑制超过60 min相关。为了进一步阐明CSD在SAH后DCI中的作用，2009年，Dreier等[23]对13例SAH患者同时进行了激光多普勒血流仪评估CBF和皮质电极记录CSD。对于动脉瘤夹闭的SAH患者，置入一个单一的硬膜下电极条嵌入记录电极来评估CBF。在选择性患者组，氧探针插入邻近大脑来记录组织氧分压。尽管样本仅为限定的皮质区域，在13例中共有12例患者记录到孤立的CSD。这些CSD与CBF的增加和下降均相关。在一些有氧传感器的病例中记录到，充血性CSD导致脑组织氧含量增加，而血流不足的CSD导致缺氧。对5例患者评估了再发丛集性CSD，发现其与低灌注相关。丛集发作导致皮质活动抑制2～3 h，1例患者皮质活动抑制长达60 h。低灌注伴丛集性CSD患者皮质活动抑制时间明显长于孤立CSD的低灌注患者。丛集性CSD同时导致组织氧和皮质电极记录明显降低。在以往描述的研究中，丛集性CSD与记录区域的迟发脑缺血相关。这些戏剧性的结果提示，CSD所致的能量消耗可能参与了DCI的病理过程。

另外，一项评估SAH患者CSD的发生率与DCI进展时间关系的研究发现， 75%患者记录的CSD出现在SAH后5～7 d[27]。CSD同样出现在没有出现血管造影性痉挛的患者中。另一个评估CSD与DCI的研究[28]发现，13例SAH患者在进行动脉瘤手术过程中在大脑中动脉附近放置尼卡地平药物，以减少近端血管收缩，有10例出现了自发性皮质去极化，5例出现轻度或中度血管痉挛。没有血管痉挛但存在丛集性皮质抑制的5例进展为DCI。CSD与DCI的进展明显相关。这些结果对近端血管收缩引起DCI的机制提出了质疑。

已有的这些数据提示，CSD是SAH后发生DCI的新原因。同时，这些数据还强调了这样一个事实，即DCI有一个复杂的病理生理过程，多因素共同参与导致脑损伤。尽管血管痉挛不是DCI的唯一原因，但是它可能在降低CBF和降低CSD阈值上起作用。其他因素，如微循环功能障碍、微栓子，以及溶血副产物可能最终引起CSD。丛集性CSD后的低灌注可能引起神经元能量需求和能量底物运输出现更大的不匹配，加速病理循环，最终导致脑梗死。为了进一步探讨抑制CSD是否为预防DCI的可靠治疗方法，需要更广泛地理解SAH患者的CSD。如果CSD是SAH后神经元功能障碍的早期表现，那么抑制CSD的治疗可能引起DCI下降和改善临床预后。然而，如果CSD只在末端代谢衰竭处明显，那么靶CSD治疗可能不会使面临死亡的脑组织存活。

在动物研究中，已经证实尼莫地平能够纠正病理条件下CSD的逆血流动力学反应[12]。然而，目前SAH患者使用的剂量和公式并不能预防所有的CSD[23,26]。治疗CSD的潜在目标包括，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药，纠正大脑糖含量和缺氧。N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药改变了CSD，降低了与逆血流动力学反应相关的低灌注[14]。然而，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药在损伤的脑组织中并没有效果[23]。实验中糖水平下降引起CSD，纠正糖水平可减轻CSD[15]。最后，已经发现氧含量增加可降低局部缺血老鼠模型梗死前去极化和改善CBF[29]。因此，氧运输的增加可能能抑制SAH后的CSD，进而改善预后。氧气疗法在急性缺血性卒中研究中使用过[30]，但临床经验复杂，并且其减少CSD和改善预后的有效性仍不明确。

总之，基于现有研究的结果显示，皮质扩散性抑制似乎是一种病理生理学过程，它与早期脑损伤、大血管和微血管痉挛、微血栓形成，以及脑血管自动调节功能障碍一起，可以导致DCI的发生。基于已有的有限证据，有必要在普通SAH人群中确定皮质扩散性抑制和SAH后疾病转归之间的关系。只有获得了两者的相关性，才能确定针对皮质扩散性抑制进行治疗是否有助于改善SAH患者的转归。

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(2014-02-18收稿 2014-03-05修回)

(责任编辑 梁秋野)

赵性泉，博士,主任医师，E-mail:zxq@vip.163.com

100050，首都医科大学附属北京天坛医院神经内科

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