马荣炜,姚 媛,刘 苔,张 茶,高 蕾,杜卫祺,李 娅,李素娟

复方丹参滴丸对初发2型糖尿病尿微量白蛋白排泄率的影响

马荣炜1,姚 媛2,刘 苔1,张 茶3,高 蕾1,杜卫祺1,李 娅1,李素娟1

目的观察复方丹参滴丸对初发2型糖尿病患者尿微量白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate, UAER)的影响。方法2005-05-12选择门诊和住院初发2型糖尿病患者68例，入组前均未诊治。随机分为对照组(35例)和丹参组(33例)。比较治疗期间UAER变化，并分析与糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂、血压等关系。结果(1)第5年、7年时对照组患者血总胆固醇(TC)与治疗前比较明显减低(P<0.05)，对照组低密度脂蛋白(LDL-C)治疗5年后与治疗前比较降低明显(P<0.05)。丹参组治疗7年后高密度脂蛋白(HDL-C)、三酰甘油(TG)与治疗前比较有明显差异(P<0.05)，但两组患者7年前后的空腹血糖(FPG)、HbA1c、血压及血脂水平同期比较均无统计学差异。(2)两组UAER均逐渐增高，治疗5年、7年后两组与治疗前比较均有统计学差异(P<0.01)，治疗7年后丹参组(22.31±3.14)mg/24 h增高低于对照组(25.81±3.83)mg/24 h。(3)治疗7年后，对照组糖尿病肾病发生率(33.3%)高于丹参组(10.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论复方丹参滴丸治疗可延缓糖尿病肾病的发生及发展。

复方丹参滴丸; 2型糖尿病; 尿微量白蛋白排泄率

糖尿病是慢性肾功能不全继发性因素中的主要因素[1]。糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病常见微血管并发症，是终末期肾衰竭的主要原因。而早期肾损伤是一种非常隐匿的病理过程，进展缓慢，且无明显症状，UAER是公认DN(UAER≥30 mg/24 h)诊断的早期敏感指标，也是指导临床用药和判断预后的精细指标之一[2]。近年来不少研究指示，UAER也是反映糖尿病广泛血管内皮功能障碍的独立预报因子[3]，与糖尿病大血管、微血管并发症均有密切关系。本研究在综合治疗糖尿病血管病变高危因素的基础上，观察复方丹参滴丸对UAER的影响，从而推断其是否对肾脏有保护作用，以利临床推广应用。

1 对象与方法

1.1 对象 2005-05-12从武警河北总队医院门诊和住院患者中，选取初发2型糖尿病68例，其中男36例，女32例，平均(53.4±5.9)岁；病程3～8个月，均未服用过降糖药物。所有患者均依据 1999 年 WHO糖尿病专家委员会正式公布的糖尿病诊断标准[4]。排除标准：(1)0.5 年内发生酮症及严重心、脑血管疾病及恶性高血压病等重大不良事件；(2)有严重肝脏和肾脏疾病或有急慢性肾炎、肾盂肾炎病史者；(3)0.5 年内有外伤及手术、严重感染等应激因素存在者；(4)患各种严重疾病或后遗症需长期卧床者。所有患者随机分为两组：一组进行血糖、血压及血脂控制(对照组，35例)，另一组在血糖、血压、血脂控制的基础上加用复方丹参滴丸(丹参组，33例)。两组患者年龄、性别、患病时间、FPG、HbA1c、血压(收缩压、舒张压)、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C)、体重指数、UAER治疗前比较均无统计学差异(P>0.05)。所有患者均签署知情同意书，该研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组患者均服用肠溶阿司匹林 75 mg，1次/晚。降糖药物为二甲双胍(最大剂量1500 mg/d)，阿卡波糖(最大剂量300 mg/d)，磺脲类药物(格列齐特，最大剂量320 mg/d；格列吡嗪，最大剂量30 mg/d)，非磺脲类促泌药(诺和龙6 mg/d)等，血糖不能达标者改用口服药物联合治疗或加用基础胰岛素或改用胰岛素治疗。血糖控制标准为空腹血糖<7.0 mmol/L，75.5%的患者治疗5周后达标。

初始降压药物多为钙离子拮抗药单药治疗，控制不佳者加用利尿药治疗。观察期间未应用血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素Ⅱ拮抗药。血压控制标准为 <130/85 mmHg。

不同的高脂血症选用贝特类或他汀类药物，他汀类药物主要选用辛伐他汀，每天口服20 mg。血脂控制目标为TC<5.2 mmol/L，HDL-C>1.0 mmol/L，LDL-C<2.6 mmol/L，TG<1.7 mmol/L。

复方丹参滴丸(主要成分是丹参、三七和冰片，天津天士力联合制药公司提供)在基础治疗5周后加用，10粒/次，3次/d，口服。

1.3 标本测定 每4周来院 1 次，每次均测量血压及检测FPG；每6个月空腹测体重、腰围、臀围、TC、HDL-C、LDL-C、TG和HbA1c；每年复查肝功能和肾功能及UAER，行心电图和眼底检查等。应用日本7600型全自动生化分析仪检测血浆FPG、肝肾功能、血脂。不达标者每2周检测FPG(应用胰岛素治疗者每周检测)，以及时调整降糖治疗方案。应用Bio-Rod仪器检测 HbA1c 水平。留取24 h尿检测UAER，UAER采用免疫比浊法(美国贝克公司仪器及试剂)，每年1个月内留取两次检测，取其平均值。

1.4 不良反应 (1)有无严重心脑等不良事件；(2)检查是否有皮下淤血、消化道出血等出血倾向；(3)有无肝功能严重受损；(4)有无肾功能不全、肾炎、肾盂肾炎、泌尿系感染等。有上述之一者视病情给予治疗或退出观察。

2 结 果

2.1 随访 3例因反复出现消化道溃疡停服肠溶阿司匹林，但未退出；2例(对照组和丹参组各1 例) 因患冠心病心功能不全3级以上而退出；1例(对照组)患脑梗死退出； 1例(丹参组)因大量蛋白尿退出；4 例失访(对照组3例，丹参组1例)；故共有 60 例完成了7年随访(对照组30例，丹参组30例)。

2.2 治疗前后FPG、HbA1c及UAER变化 第5年、7年时，对照组血TC与治疗前比较明显减低，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组LDL-C治疗5年后与治疗前比较降低明显(P<0.05)。丹参组治疗7年后HDL-C、TG与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但两组7年前后的FPG、HbA1c、血脂水平同期比较均无统计学差异。入组时两组尿UAER无统计学差异，病程中两组UAER均逐渐增加，5年、7年后两组与治疗前比较均有增加，且差异有统计学意义(P<0.01)。治疗7年后两组间比较有统计学差异(P<0.01)，丹参组UAER增加低于对照组。见表1。

2.3 DN发生情况 治疗5年后，丹参组和对照组分别发生2例和6例DN，治疗7年后，丹参组和对照组分别有3例和10例DN，丹参组DN发生率(10.0%)低于对照组(33.3%)，差异有统计学意义(P=0.0287)。

注：与本组治疗前比较，①P<0.05，②P<0.01；与对照组比较，③P<0.05

3 讨 论

在我国，DN是导致需要透析治疗的第二位原因[1]，糖尿病患者发生微量白蛋白尿多在起病后5～7年，尿中白蛋白排泄增多， 30～300 mg/24 h为微量白蛋白尿，在这一阶段肾小球滤过率常常是正常或轻度升高，干预治疗能延缓肾病的进展[5]。本研究证实应用复方丹参滴丸早期干预治疗能明显延缓DN的发生和发展。

多项研究表明，与血管病变相关的危险因素有 LDL-C、血压、HbA1c、HDL-C等[6]。本研究观察病程<8个月的糖尿病患者，经过 7年随访发现在血糖、血压、血脂控制无明显差异的状态下，复方丹参滴丸能明显抑制糖尿病患者UAER增高。

复方丹参滴丸已广泛应用于心脑血管、肝纤维化、眼底血管病的防治，已有报道复方丹参滴丸早期干预治疗能延缓大血管病的发生发展[7]。丹参具有肝素样作用。研究证实，血管内皮细胞表面有肝素结合位点，有类肝素样的复方丹参滴丸口服吸收进入血液循环后，立即被血管内皮细胞摄取，通过增强内皮细胞内的成纤维细胞生长因子的活性，促进受损的血管内皮细胞的修复，减少血管内皮细胞的损伤[8,9]。再者，丹参有效成分为水溶性丹参素和脂溶性丹参酮，具有提高机体抗凝和纤溶活性、抗凝血和抑制血栓形成、抑制血小板合成和释放前列环素类物质、抑制血小板凝集、降低全血黏度的作用，改善微循环障碍，阻断羟自由基清除剂[10,11]，从而可通过清除自由基达到保护血管内皮细胞功能的作用[12]。

本研究中，FPG、HbA1c及部分血脂异常治疗后变化不明显，可能与本研究治疗过程中仅关注FPG变化，而忽视了对餐后血糖的控制，致使HbA1c降低不明显。再者2型糖尿病患者以胰岛素缺乏和(或)胰岛素抵抗所致，而胰岛素抵抗是导致脂代谢紊乱的中心环节[13]，其可使体内脂质代谢有关的脂蛋白酯酶及肝脂酶的活性发生变化，引起血脂特别是三酰甘油的异常，从而引起高三酰甘油血症。高密度脂蛋白降低的原因，是由于富含三酰甘油的脂蛋白经胆固醇酯转运蛋白与高密度脂蛋白颗粒中胆固醇交换而降低了高密度脂蛋白。而糖尿病胰岛素缺乏和(或)胰岛素不可能通过治疗得以完全控制，可能使得治疗前后血脂异常长期存在。也许通过控制血糖，改善胰岛素抵抗可能会减轻血脂异常，从而减少DN的发生、发展。

有报道指出，复方丹参滴丸可能是通过调节HDL-C来抑制或延缓动脉粥样硬化的形成[14]。本研究中丹参组患者在第7年时血HDL-C水平较入组时明显升高(P<0.05)，而 TG 水平较入组时降低。

总之，本研究发现服用复方丹参滴丸患者随着发病时间延长UAER增长减慢(与对照组比较P<0.05)，且DN发病率较对照组明显减低，因而可以推测复方丹参滴丸可能对糖尿病肾脏有直接保护作用。

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(2014-01-21收稿 2014-03-17修回)

(责任编辑 武建虎)

EffectofCompoundDanshenDrippingPillsonurinaryalbuminexcretionrateinpatientswithtype2diabetesmellitus

MA Rongwei, YAO Yuan, LIU Tai, ZHANG Cha, GAO Lei, DU Weiqi, LI Ya, and LI Sujuan, 1.First Department of Internal Medicine, 2.Medical Department of Hebei Provincial Corps Hospital; 3.Section of Health, Hebei Provincial Corps, Chinese People’s Armed Police Forces, Shijiazhuang 050081, China

ObjectiveTo investigate the effect of Compound Danshen Dripping Pills on type 2 diabetic patients with urinary ablumin excretion rate.Methods68 patients were recruited between May and December 2005 from courtyard outpatients and hospitalized patients, who did not take hypoglycemic drugs. Followed up for 7 years, these patients were randomly divided into two groups: saline group blood glucose, blood pressure, blood lipid control group (35 cases), Danshen group in the saline group on the basis of Compound Danshen Dripping Pills (33 cases). During treatment urinary albumin excretion rate, and the relationships between glycosylated hemoglobin, blood lipids, blood pressure were investigated.Results(1) After five years, and 7 years of treatment, total cholesterol was significantly lowered compared with before(P<0.05), low density lipoprotein saline group after 5 years of treatment compared with before treatment was significantly reduced(P<0.05). In the Danshen group after 7 years of treatment, high density lipoprotein, triglyceride and before treatment were significantly different(P<0.05), But in the two groups of patients before and after 7 years, the average blood glucose, glycosylated hemoglobin, blood pressure and blood lipid levels were not statistically different compared with the same period. (2) In the two groups, urinary albumin excretion rates were increased, 5 years, 7 years after, in the two groups as compared with that before treatment, differences were significant (P<0.001). (3) In the two groups, diabetic nephropathy patients all increased, but the incidence rate in Danshen group was lower than that in control group(10.0%vs33.3%,P<0.05).ConclusionsCompound Danshen dripping pills therapy can retard the occurrence and development of diabetic nephropathy.

Compound Danshen Dripping Pills; type 2 diabetes mellitus; urinary albumin excretion rate

马荣炜，本科学历，副主任医师，E-mail：baggio3606@sina.com

050081石家庄, 武警河北总队医院:1.内一科,2.医务处;3.050081石家庄, 武警河北总队卫生处

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