毛 政，刘秀萍，臧恒昌

（1.山东大学药学院，山东济南250012；2.浙江省医药经济发展中心，浙江杭州310012）

·制剂研究·

阿司匹林直接压片用复合辅料的制备及性能研究

毛 政1，2，刘秀萍1，臧恒昌1

（1.山东大学药学院，山东济南250012；2.浙江省医药经济发展中心，浙江杭州310012）

目的评价制备的复合辅料是否可用于直接压片。方法用造粒法制备复合辅料，评价复合辅料的性能。结果制备的复合辅料流动性好，压片后崩解性好，片重差异符合规定。结论制备的复合辅料可以用于直接压片。

复合辅料；直接压片；粉末性能

传统的药品片剂生产，一般采用湿法制粒，经过称料、混合、制粒、干燥等多步过程，操作繁琐，并且因为有水分的加入，不适合用于易分解的药物。因为有加热干燥的过程，同样对热敏感的药物不适合。直接压片工艺是一种简单、经济、快速的新型片剂制造方法，成为压片领域研究的热点。直接压片分为全粉末直接压片、颗粒与粉末混合物直接压片。其中全粉末直接压片，对所选用的辅料要求高，局限性大。绝大部分的单一辅料不能满足直接压片的基本要求［1］，需要多种辅料共同发挥作用。复合辅料是将两种或两种以上辅料按适当的比例，通过一定的工艺过程均匀混合在一起产生功能协同作用且表现均一的新辅料［2］。针对不同的药物，制备符合要求的复合辅料，对制剂而言，有的需要提高生物利用度、降低崩解时限、延缓药物的释放等。复合辅料的制备方法有很多种，喷雾干燥法制粒比较均匀，但对辅料的配比及性质有较高的要求；黏合剂；离心制粒，需要先混匀再制粒，颗粒容易过大，硬度较大；剪切混合制粒适合所有的辅料湿法制粒，挤压混合制粒，需要先混合，制备湿材，并且辅料的黏性不能太大。本试验用快速混合制粒机制得颗粒，并对颗粒进行评价，验证复合辅料直接压片的可行性。

1 试药与仪器

1.1 试药 交联聚维酮（华安化工有限责任公司）、聚维酮K30（华安化工有限责任公司）、乳糖（郑州义多利化工产品有限公司）、微晶纤维素（山东聊城阿华制药有限公司）、硬脂酸镁（山东聊城阿华制药有限公司）微粉硅胶（湖州展望化学药业有限公司）。

1.2 仪器 LM－10型快速混合制粒机、片剂硬度测试仪，崩解时限仪等。

2 方法与结果

片剂的处方一般有崩解剂、填充剂、黏合剂等，从理论上筛选合适的辅料，进一步试验验证。

2.1 复合辅料的制备 药用乳糖120 g、微晶纤维素60 g、PVPP 30 g置于快速混合制粒机，搅拌混合5 min，加水70 mL，搅拌制粒5 min。制粒刀转速30 Hz，搅拌桨转速20 Hz。出料，70℃烘干，过24目筛整粒。

2.2 复合辅料的粉体学指标考察

2.2.1 选用筛分法对复合辅料粒度进行测定［3］。取供试品10 g，置于规定的药筛中，水平方向振摇不少于3 min，并不时在垂直方向轻叩筛，取筛下颗粒及粉末，称定重量，计算通过一定目数的复合辅料的百分率。

表1 粒度分布情况

由表1结果可知，复合辅料的粒径都小于250 μm，与药物混合时不易出现空隙过大，片重差异不好调节的现象。复合辅料的粒径分布较广，不容易出现分层现象。性能优异的可直接压片辅料应具有一定的粒径，其大小应该分布在一个比较窄的和原料药粒径相符的范围内，同时应保持一定量的细颗粒，以保证药物或填充剂大颗粒之间的空间能被小粒径颗粒所填充［4］。

2.2.2 休止角测定采用固定圆锥底法，结果见表2。

表2 休止角的测定

休止角可以反映出颗粒间摩擦系数的大小，休止角越大，摩擦系数越大，颗粒的流动性越差，休止角32.58°，流动性等级为优秀，可以满足压片的需要。

2.2.3 流速采用漏斗法 结果见表3。

表3 流速的考察

2.2.4 可压性的测定（卡氏指数的测定） 在100 Hz频率敲击下粉末均匀的流入一个100 mL杯子中，用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，称重，重量除以100即得松密度。

在粉末均匀流入100 mL杯子的同时，对杯子给予3 min 180次频率的撞击，用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，称重，重量除以100即得轻敲密度，结果见表4。

卡氏指数＝（1－松密度／轻敲密度）×100%。

表4 可压性考察

卡氏指数表达出颗粒的可压性与填充性能，压缩度越小，填充性能越强，即颗粒越易流动，卡氏指数26.0%，可压性等级为优秀，可以进行直接压片。

3 复合辅料空白片的质量考察

取100 g制备的复合辅料，进行压片，压力28.0 kN，片重0.600 0 g。

3.1 重量差异 取供试品20片，按照《中国药典》2010年版（二部）附录ⅠA的要求进行检查。

3.2 脆碎度 脆碎度按照《中国药典》2010年版（二部）附录ⅩG进行检查。

3.3 硬度 取片剂10片，一次一片，于片剂硬度测试仪进行测定。硬度的大小能得出片剂的抗压耐磨性，是生产过程中必须控制的指标，硬度过小，不利于下一步生产，例如，包衣过程中的磨损、碎片等；硬度过大可能会影响崩解速度。一般经验，硬度应在4～8 kg。

3.4 崩解时限 取供试品6片，分别置于崩解仪吊篮的玻璃管中，按照《中国药典》2010年版（二部）附录ⅩA进行检查。

3.5 测定结果 结果见表5。

表5 空白片剂质量考察

4 阿司匹林直接压片验证

称取阿司匹林和复合辅料各300 g，混合均匀进行直接压片，片重0.6 g。连续压制3批，初步考察其基本性质及质量指标，结果见表6。

表6 阿司匹林片质量考察

制备的阿司匹林片光滑美观，崩解性好，复合辅料的应用解决了阿司匹林生产过程中遇湿热不稳定的问题。

5 讨论

复合辅料的组分中用到了PVPP，PVPP在医药工业中主要用作片剂的崩解剂，也可用作丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂的崩解剂，片剂的崩解大多由膨胀作用和毛细管作用及片剂中孔隙引起，PVPP具有高的毛细管活性和优异的水化能力，因而能迅速地将水吸收到药片中，降低崩解时限。加入PVPP的片剂，崩解时，由于内部压力（溶胀压力）超过了药片的强度，以至药片能迅速崩解。又因为交联之间有着折叠分子链，所以当水或水溶液渗入时，便被突如其来的冲击而伸长，被迫分离。因而，PVPP可以作为一种性质优良的崩解剂。而乳糖，可以增加片剂的光滑度、硬度，使片剂美观。微晶纤维素有一定的崩解性，也具有一定的可压性［5］，与PVPP联用，加快片剂的崩解，并可以使片剂在溶液中分散均匀。

复合辅料用于片剂生产过程中，应注意辅料与药物混合是否完全，要对药物与复合辅料的混合物料进行均匀性验证，尤其是小剂量的药物。压片工艺过程中原辅料的混合必须均匀一致，以确保成品片含量的均一性［6］。与常规湿法制粒的生产工艺一样，直接压片的原辅料混合后要进行中间体含量测定，以确保中间体质量监控和成品的质量符合规定标准，而且，经过实验室规模的小试后须进行充分的放大试验。一般情况下，直接压片工艺生产的不合格片不宜返工，因为返工须将片剂重新粉碎，粉碎后物料的可压性与流动性会显著改变，可能不适合再进行直接压片。所以，从小试至投入生产，必须进行中试，并经过充分的验证，中试应采用与以后大生产相同类型的设备，以使确定的参数对大生产有指导作用。

目前，国内多数企业对粉末直接压片法的内涵认识不够，制约直接压片工艺广泛应用的最大障碍来自于制剂技术本身［7］，主要包括原辅料自身的粉体学控制，企业没有对原辅料粉末状态制订必要的内控标准等。再者，新型复合辅料价格昂贵，国产辅料多数无法满足直压要求。还有，我国片剂大多数采用湿法制粒压片法，若要改为直接压片法需对原生产工艺甚至是生产设备进行改革。按现行《药品注册管理办法》规定，“变更药品处方中已有药用要求的辅料”及“改变影响药药品质量的生产工艺”应提出补充申请，进行相关性研究，这些研究工作所需时间周期长、费用大、风险高，因此，阻碍了企业工艺创新的激情［8］。

制药设备的发展将推动制剂技术的发展，制剂技术的进步将带动制药设备的创新，复合辅料由于其适用于制剂发展的要求，将是今后辅料工业发展的重点方向。

［1］高春生.粉末直接压片工艺：制药工业整体发展的助推剂［J］.国际药学研究杂志，2009，36（1）：1－5.

［2］岳国超，陈丽华，管咏梅，等.新型直压辅料的粉体学性质评价［J］.中国药房，2014，25（9）：833－836.

［3］国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版（二部）［S］.北京：化学工业出版社，2010：385.

［4］Chikosha S，Shabalala TC，Chikwanda HK.Effect of particlemorphology and size on roll compaction of Ti－based powders［J］.Powder Technology，2014，264：310－319.

［5］Thoorens G，Krier F，Leclercq B，et al.Microcrystalline cellulose，a direct compression binder in a quality by design environment—A review［J］.Int J Pharm，2014，473（1－2）：64－72.

［6］邹华.粉末直接压片工艺的应用与推广［J］.泰州职业技术学院学报，2008，8（1）：60－63.

［7］刘春平，全向阳，王超.粉末直接压片法概述及其应用思考［J］.北方药学，2012，9（9）：27－28.

［8］程新德，刘秀萍，臧恒昌.阿司匹林分散片的制备［J］.药学研究，2013，32（5）：282－284.

Preparation and performance research on compositematerials for direct tablet of aspirin

MAO Zheng1，2，LIU Xiu-ping1，ZANG Heng-chang1
（1.School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China；2.Zhejiang Medicine Economic Development Center，Hangzhou 310012，China）

ObjectiveTo evaluate whether the composite materials can be used for the preparation of direct tablet.M ethodsTo prepare compositematerials by pelletingmethod and evaluate its performance.ResultsThe compositematerials had good liquidity and disintegrability.The tablet weight difference met the regulation.ConclusionThe prepared compositematerials can be used for direct tablet.

Compositematerials；Direct tablet；Performance of powder

R944.4

A

2095－5375（2014）10－0594－003

毛政，男，研究方向：药品监管，E－mail：pxb88903295＠126.com

臧恒昌，男，教授，硕士生导师，研究方向：多糖类药物研究、药品生产工艺优化及在线过程分析与过程控制，Tel：0531－88380268，E－mail：zanghcw＠126.com