顾秋艳

(邢台医学高等专科学校，河北 邢台 054000)

翼状胬肉发病机制研究进展

顾秋艳

(邢台医学高等专科学校，河北 邢台 054000)

翼状胬肉；分子生物学；发病机制

翼状胬肉是眼科常见的眼表疾病之一，主要表现为局部球结膜纤维血管组织呈三角形增生并侵犯角膜，50岁以上人群发病率为33.01%[1]。手术切除仍是目前翼状胬肉治疗的主要手段，但是术后复发率为30.0%～88.9%[2]，这一直是医生和患者所面临的棘手问题。以往研究表明其发病机制可能与某些细胞因子的异常表达、正常细胞凋亡程序的破坏以及免疫因素的诱导等有关。本文就翼状胬肉发病机制的研究进展进行综述。

1 紫外线与翼状胬肉

干燥、风沙、粉尘，尤其日光中的紫外线照射是翼状胬肉的重要诱发病因[3]。紫外线的照射可引起局部组织氧化应激反应，组织DNA损伤，脂质过氧化以及蛋白结构改变，同时局部分泌各种炎性因子、细胞因子，从而使得新生血管生成及成纤维细胞表达，结果导致球结膜变性和角膜缘屏障破坏[4-5]。

2 免疫机制与翼状胬肉

翼状胬肉组织中有肥大细胞、IgG、IgE存在。柳林等[6]在胬肉组织中还发现IgA和IgM，并且在其基底膜中检测到呈颗粒状沉积的免疫球蛋白和C3，提示翼状胬肉的发病可能与Ⅰ型、Ⅲ型变态反应有关。Perra等[7]也认为胬肉的发生与免疫机制有关。可能是因为已经存在的结膜炎症或微创引起的免疫反应，与患者个体素质有关。张小薇等[8]研究发现新生淋巴管与翼状胬肉同时发生、同时发展，与胬肉的进展及复发有密切关系，说明了免疫机制参与了翼状胬肉的发生。

3 细胞的增殖与翼状胬肉

临床上翼状胬肉表现为不断生长的新生组织，易向角膜浸润，手术切除后易复发[9]。在翼状胬肉组织中检测出增殖细胞核抗原(PCNA)、Ki-67等多种与细胞增殖有关的细胞因子，提示上皮细胞发生了高增殖状态，启动了正常结膜组织过度增殖及翼状胬肉组织内纤维血管组织向角膜的侵袭。因此认为翼状胬肉是一种良性肿瘤增殖性疾病。

4 细胞因子与翼状胬肉

翼状胬肉组织中可检测到细胞因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生成因子β(TGF-β)、PDGF及结缔组织生成因子(CTGF)等的表达[10]。

4.1 TGF-β TGF-β能够进行自分泌和旁分泌，对细胞的生长分化呈双向调控作用。正常表达时能抑制炎症和细胞增生，调节细胞的生长、分化和免疫功能，过度表达则起纤维化，其在多种眼科疾病发生、发展的病理过程中起关键作用[11]。TGF-β对人结膜成纤维细胞中的ECM的产生、增殖及胶原的收缩均有促进作用[12]。研究表明，体外培养的原发性和复发性翼状胬肉的成纤维细胞均有TGF-β的表达，而正常结膜成纤维细胞中则几乎无表达。

4.2 CTGF CTGF在血小板源性生长因子(PDGF)诱导下的人类脐静脉内皮细胞条件培养基中发现的。CTGF在翼状胬肉组织上皮细胞、上皮下组织及血管内皮中表达阳性[13]。翼状胬肉组织中成纤维细胞增生活跃，CTGF可以促进成纤维细胞和内皮细胞的分裂和黏附，在结缔组织中的迁移中发挥着积极的作用。同时，多种纤维化疾病中的研究中发现TGF-β与CTGF的表达，并且CTGF加强了TGF-β促进纤维化的生物学作用。翼状胬肉组织中TGF-β和CTGF表达存在明显的正相关性[14]，故推测在翼状胬肉发病的分子机制中CTGF是发病的重要因子之一。

4.3 bFGF bFGF是一种血管生长肽并具有有丝分裂作用，它可以通过直接刺激内皮细胞的有丝分裂和趋化性，在胬肉上皮增生及新血管形成等方面起重要作用。体外实验证实，bFGF对成纤维细胞、血管内皮细胞、上皮细胞具有分化、增殖、迁移及趋化作用，可以通过VEGF或直接刺激内皮细胞的有丝分裂和趋化性，促进新生血管的形成[15]。

4.4 VEGF VEGF主要由成纤维细胞产生，炎症、缺氧、有毒物质、紫外线损伤等可以影响其表达。翼状胬肉组织中具有高含量的VEGF表达[16-17]。VEGF在翼状胬肉形成中可能通过增加血管的通透性、促进内皮细胞的迁移和增殖、促进细胞外基质的降解及促进胬肉上皮细胞、成纤维细胞增殖等机制参与其中[18]。生理状态下VEGF在眼部呈低表达，有助于维持血管的完整，过度表达将促进血管的增殖[19]。某些抗血管生成的药物，如贝伐单抗结膜下注射可有效抑制翼状胬肉的纤维血管增生，从而应用于翼状胬肉的治疗[20-21]。

5 p53基因突变与翼状胬肉

近年来发现与增生性疾病和肿瘤性疾病有关的基因，如p53基因在翼状胬肉中有异常表达[22]。p53基因定位于人类染色体17p13.1，编码与细胞分裂相关的393个氨基酸组成的核磷酸蛋白质。翼状胬肉中的角膜缘干细胞呈现p53基因阳性表达是翼状胬肉发生的前兆[23]，此时胬肉的组织学特征是成纤维细胞增生、弹性物质增加及血管数量增多。

6 细胞凋亡与翼状胬肉

细胞凋亡是机体发育过程中细胞清除的正常途径，这一途径发生紊乱将会导致生长发育异常和肿瘤的发生。翼状胬肉的发生是由于正常细胞凋亡过程被破坏，使细胞的凋亡与增生失衡而导致的病变。翼状胬肉的临床表现为增生的结膜纤维组织不断生长、增厚，逐渐侵入角膜，手术切除后易复发，此特点与肿瘤组织相似[9]。Karukonda等研究亦表明，翼状胬肉与正常结膜组织的细胞增生率大致相同，提示翼状胬肉的发生可能是由于细胞的凋亡异常所致。

7 基质金属蛋白酶(MMPs)与翼状胬肉

MMPs是一类锌依赖性中性内肽酶，主要作用是降解细胞外基质成分的酶系，是机体生理重建和病理破坏的主要因素。其中MMP-2的高活动性被认为是启动了蛋白水解酶，从而使细胞降解，黏附性明显减弱，导致病变组织基底膜的成分改变和降低细胞间质的黏附性[24]。MMPs的异常表达在翼状胬肉形成中具有重要作用，是其侵蚀溶解角膜前弹力层的主要原因[25]，与新生血管的形成密切相关[26]。能够促进新生血管形成的主要类型有MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9及MMP-14等[27],其特异性抑制剂可以阻断此过程[28]。可能的作用机制是MMPs加速了基质和基底膜的溶解，使得血管内皮细胞迁移和周细胞从血管壁上脱落，以利于新生血管的形成。

8 角膜缘干细胞缺乏与翼状胬肉

角膜缘干细胞的增殖分化保证了角膜上皮的代谢及角膜的完整性，是角膜、结膜之间的栅栏，抑制结膜上皮及血管长入角膜组织。Coroneo等[29]提出翼状胬肉的发病过程中是：睑裂部的角膜缘组织由于长期暴露于日光及风沙中，首先是角膜缘的干细胞减少、消失，角结膜屏障功能发生障碍；其次是角膜结膜化上皮，上皮下成纤维细胞增生活跃，侵入角膜上皮下，并发炎症、新生血管、结缔组织，形成胬肉。角膜缘干细胞移植现已成为有效的治疗翼状胬肉的方法，复发率较低。该术式治疗的成功也证实了翼状胬肉中角膜缘干细胞的功能障碍及数目减少。所以目前多认为该疾病最主要的发病诱因是环境刺激，最重要的机制是角膜缘上皮(干细胞)屏障破坏[30]。

9 病毒感染与翼状胬肉

除了紫外线、风沙等物理化学因素外，人们发现一些致瘤性病毒，如人类乳头状瘤病毒(HPV)可能在引起角膜、结膜成纤维细胞增生和p53基因异常等方面起重要作用[31]。HPV是目前唯一与人类肿瘤相关的DNA病毒，能诱发人体皮肤、黏膜发生增生性或肿瘤样损害。胬肉中上皮细胞的一些病理特点与HPV引起的上皮改变相似。Gallagher等[32]应用PCR技术测定胬肉中HPV的表达，结果发现50%的胬肉样本中被检测到HPV，而对照组为阴性。鲁铭等[33]研究发现，在68例翼状胬肉组织中检测出HPV DNA表达率为17.6%，明显高于正常的结膜组织，所以认为HPV可能是胬肉的病变原因之一。

10 泪膜与翼状胬肉

翼状胬肉患者的泪膜分布障碍、泪膜破裂时间(BUT)明显缩短，由此导致角结膜上皮出现缺氧状态，从而诱发纤维组织在角结膜上的生长。Kaufmann等[34]认为进行期翼状胬肉头部所见铁线即是干燥及泪膜分布障碍的结果，是由于缺少泪液的滋润而产生的，所以认为泪膜的不稳定可以诱发翼状胬肉的发生。

11 遗传因素与翼状胬肉

家族成员中有翼状胬肉病史的人较正常人更易发生翼状胬肉[35]。研究发现，在外部条件完全相同的情况下，仅有少部分人发病，并且有些患者具有家族性[36]，遗传方式系常染色体显性遗传[37]。

总之，翼状胬肉发生及发展的病理机制目前仍未完全明了。从细胞因子及分子生物学方面研究翼状胬肉的发病机制正在成为研究的热点。发病机制的研究对指导临床十分重要，正确的理论可为临床医师防治和治疗这一具有潜在致盲危险的眼病提供科学依据。

[1] Matejikova J,Kucharska D,Panezam，et al. The effect of antioxidant treatment and NOS inhibition on the intidence of ischemia-in-duceda rrhythmias in the diabetic rat heart[J]. Physiol Res,2008,57(2):55-60

[2] Yalcin TO，Burcu NA，Ergun G. Topical cyclosporine a in the prevention of pterygium recurrence[J]. Ophthalmologica,2008,222(6):391-396

[3] 阎启昌,刘忠鑫,邸悦,等. 三亚地区翼状胬肉发病与紫外线暴露时间相关关系研究[J]. 中华医学杂志,2006,119:1308-1310

[4] Bradley JC,Yang W,Bradley RH,et al. The science of pterygia[J]. Br J Ophthalmol，2010，94(7):815-820

[5] Detorakis ET,Spandidos DA. Pathogenetic mechanisms and treatment options for ophthalmic pterygium:trends and perspectives(Review)[J]. Int J Mol Med，2009，23(4):439-447

[6] 柳林，杨德旺，王莉莉. 翼状胬肉发病机理的免疫学研究[J]. 中国实用眼科杂志，1994，12(12)：706

[7] Perra MT,Maxia C,Zucca L,et al. Immunohisto chemical studey of haman pterygium[J]. Histol Histopathol,2002,17(1):139-149

[8] 张小薇,曾远宏,林浩添. 新生淋巴管与翼状胬肉发病机制的免疫学研究[J]. 中国医师进修杂志,2011,34(21):14-17

[9] Reisman D,McFadden JW,Lu G. Loss of heterozygosity and p53 expressionin Pterygium[J]. Cancer Lett，2004,206:77-83

[10] Chui J,Di Girolamo N,Wakefeld D. The pathogenesis of pterygium:current concepts and their therapeutic implictions[J]. Ocular Surface,2008,6(1):24-43

[11] 马建民,赵家良. 转化生长因子β及其青光眼术后滤过瘢痕化中作用的研究进展[J]. 国外医学眼科学分册,2004,28(5):320-323

[12] Kottler UB,Jünemann AG,Aigner T. Comparative effects of TGF-betal and TGF-beta 2 on extracellular matrix production,proliferation,migrationand collagen contraction of human Tenon’s capsule fibroblasts in pseudoexfoliation and primary open-angle glaucoma[J]. Exp Eye Res,2005,80(1):121-134

[13] Setten G,Aspiotis M. Blalock TD Connective tissue growth factor in pterygium:simultaneous presence with vascular endothelial growth factor-possible contributing factor to conjunctival scarring[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2003,241(2):135-139

[14] 刘鸫,董利群. 转化生长因子β和结缔组织生长因子在翼状胬肉中的表达[J]. 第三军医大学学报,2010,32(5)：496-498

[15] Barrientos S,Stojadinovic O. Golinko MS growth factors and cytokines in wound healing[J]. Wound Repair Regen,2008,16:585-601

[16] Tsai YY,Chiang CC,Bau DT,et al. Vascular endothelial growth factor gene 460 polymoiphism is associated winl pterygium formation in female patients[J]. Cornea,2008,27(4):476-479

[17] 李明渊,唐仁泓. HIF-l与VEGF在翼状胬肉中的表达及意义[J]. 眼科研究,2009,3(27):214-217

[18] 肖诗艺. 明胶酶A及血管内皮细胞生长因子在翼状胬肉组织中的表达[J]. 眼科新近展,2006,26(8):577-580

[19] 张雁冰,成霄黎. 血管内皮生长因子与糖尿病视网膜病变的研究进展[J]. 山西医药杂志,2006,8(35):714-717

[20] Di Girolacrro N,Coroneo MT,Walcefield D. Active matrilvsin(MMY-71 in human pterygia：otential role in angiogenesis[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2009,78：663-672

[21] Leippi S,Grehn F,Geerling G. Antiangiogenic therapy for pteryium recurrence[J]. Ophthalmologe,2009,106(5):413-419

[22] Detnrakis ET,Zafiropoulos A. Arvanitis DA Detention of point mutations at codon 12 of KI-Ras in ophthalmic pterygia[J]. Eye,2004,10:1038-1041

[23] 梁轩伟,廖海兰,闫亦农,等. 翼状胬肉发病机制分子生物学的研究进展[J]. 广东医学院学报,2005,23(1)：86-87

[24] Liang K,Jiang Z,Ding BQ,et al. Expression of cell proliferation and apoptmis biomarkers in pterygia and normal conjunctiva[J]. Mol Vis,2011,17:1687-1693

[25] 朱冉. 翼状胬肉的发病机理:间质金属蛋白酶表达改变的角巩膜缘上皮基底细胞引起的角膜侵犯[J]. 美国医学会眼科杂志：中文版，2001,13(4)：251-252

[26] 申家泉,战伟娇,唐侠,等. 基质金属酶-3、层粘连蛋白及3型胶原在人眼翼状胬肉组织中的表达及意义[J]. 山东大学学报:医学版,2008,46(5):523-527

[27] Kessenbrock K,Plaks V,Werb Z. Matrix Metalloproteinases:Regulators of the tumor microenvironment[J]. Cell,2010,141:52-67

[28] Barnett JM，McCollum GW，Fowler JA. Pharmcologic and genetic manipulation of MMP-2 and MMP-9 affects retinal neovasculation in rodent models of OIR[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2007,48:907-915

[29] Coroneo MT,Girolamo MD,Wakefield D. The pathogenesis of pterygia[J]. Curropin Ophthalmol,1999,10(4):282-288

[30] 张明昌,王勇. 重视翼状胬肉的基础与临床研究[J]. 中华眼科杂志,2007，43(10):868-871

[31] Detorakis ET，Draknaki EE，Spandisos DA. Molecular genetic alterations and viral presence in ophthalmic pterygium [J]. Int J Mol Med,2000,6:35-41

[32] Gallagher MJ,Giannoudis A,Herrington CS,et al. Human papillomavirus in pterygium[J]. Br J Ophthalmol，2001,85:782

[33] 鲁铭,高媛,熊琦. 翼状胬肉中人乳头瘤病毒及单纯疱疹病毒的检测[J]. 中华实验眼科杂志,2011,29(3):244-247

[34] Kaufmann HE，Barron BA，Mc Donald MB，et al. The Cornea[M]. 2nd ed. Boston：Butterwirth-Heinemenn，1999：497-523

[35] 赵堪兴,杨培增. 眼科学[M]. 7版. 北京:人民卫生出版社,2008:102

[36] Lear AS. The heredity of pterygium[J]. Br J Ophthalmol,1979,63:102-105

[37] Zhang JD. An investigation of aetiology and heredity of pterygium. Report of 11 cases in a family[J]. Acta Ophthalmol,1987,65(4):413-416

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