陈芯仪，孙瑞雪，吴 俣

（四川大学华西医院血液科，四川 成都610041）

多发性骨髓瘤（MM）是来源于终末分化的B淋巴细胞的恶性肿瘤，以患者骨髓中大量浆细胞的克隆性增生为显著特征。骨髓微环境在MM细胞的生存、增殖、迁移和耐药中具有重要作用，并且直接影响疾病的临床表现和预后［1］。在骨髓微环境中，各种细胞、细胞因子、细胞外基质以及细胞内外的信号分子形成一个功能齐备的整体，共同控制着干细胞的自我更新、分化、移动等复杂精细的过程。维持骨髓微环境的稳态是保证人类正常生命活动的必须条件［2］。骨髓基质细胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）是骨髓微环境中支持MM细胞生长、增殖和介导骨质破坏的关键细胞成分，而在基质细胞中，炎性细胞在疾病的进展中又起着不可替代的作用，巨噬细胞是炎性细胞之一。巨噬细胞在炎性组织中主要参与组织重建、炎症和免疫，保护机体对抗感染及损伤，在某些特定的细胞因子作用下向肿瘤微环境定向移动，分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），参与肿瘤的生存、增殖、浸润、转移并与预后不良相关。

1 多发性骨髓瘤的发病机制

MM存在多步骤、多阶段的复杂发病机制，近年来主要集中在细胞遗传学异常、分子生物学以及骨髓微环境与骨髓瘤细胞相互作用等几方面的研究。

1．1 MM的细胞遗传学和分子生物学异常 研究表明，在MM的发病机制中，染色体异常有着重要的意义，包括数目异常和结构异常。90%的多发性骨髓瘤患者体内均可检测出染色体数目异常，超过一半为超二倍体，最常见的染色体改变是＋3，＋5，＋7，＋9，＋11等，非超二倍体中最常见的是－8（8号染色体单体），－13，－14，－16，－17，－22。MM 染色体结构的异常可见于所有染色体，染色体结构异常最常见的是累及14q32（免疫球蛋白重链基因，IgH）的染色体易位，例如t（4，14），（14，16），t（14，20）等。IgH 易位常导致癌基因与IgH启动子或增强子毗邻，在IgH启动子或增强子的控制之下表达失控，产生疾病表型［3，4］。

二代测序技术和外显子测序发现骨髓瘤中缺乏统一的体细胞突变。最常见的突变为NRAS（23%）和KRAS（26%），其次为 FAM46C（13%）和 TP53（8%）［5］，NRAS和 KRAS突变基础上附加 BRAF突变（4%）。在至少53%的骨髓瘤中ERK途径至关重要，该途径提供了一项迄今未被采用的治疗策略。随着测序样本数量的增加，可能鉴定出靶向治疗相关功能或信号通路的基因。例如，DNA和组蛋白甲基化是骨髓瘤中非常重要的生物学过程，它以t（4；14）骨髓瘤中组蛋白甲基转移酶MMSET过表达为特点，同时也存在其它甲基转移酶的突变，如EZH2和MLL3。此外，组蛋白赖氨酸脱甲基酶，如KDM6A（也称为UTX）在骨髓瘤中也能检出缺失或发生突变，这些使得组蛋白甲基化成为药物治疗的共同靶点。

1．2 骨髓微环境与骨髓瘤细胞的相互作用 研究表明骨髓瘤细胞的生长、存活及耐药的产生与骨髓微环境密切相关。骨髓瘤细胞定位于骨髓微环境后，通过瘤细胞和BMSCs的黏附触发了白细胞介素－6（IL－6）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子（TNFA）、转化生长因子B（TGF－β）等多种细胞因子的转录和分泌，它们互相促进分泌，形成庞大网络，与骨髓瘤细胞的增殖、生存、耐药及骨髓瘤骨病的发生有密切关系，还促进血管的生成［6］。

IL－6是MM最主要的通过自分泌和旁分泌产生的生长因子，目前认为是促进MM细胞生长和生存的关键性细胞因子。已证实部分MM细胞可自分泌IL－6，但骨髓环境中的IL－6主要来自BMSCs，在 MM细胞的增殖、凋亡，溶骨性改变及骨髓微环境中血管新生及耐药等方面发挥重要作用［7，8］。IL－6活化 RAS依赖的MAPKL级联信号途径刺激瘤细胞的生长，活化JAK－STAT途径维持瘤细胞生存；体外实验证实IL－6可阻止皮质类固醇激素、血清starvation和Fas效应诱导的瘤细胞凋亡，提高瘤细胞的生存能力［9］。VEGF是目前发现的作用最强、特异性最高的促血管生成因子 ，研究发现，MM细胞不仅表达VEGF而且表达其受体，在MM中，由于VEGFR在多种细胞表面表达，导致了VEGF作用的多样性。除刺激血管新生外，VEGF可刺激骨髓瘤细胞在纤维结合蛋白上迁移、增殖和存活，影响造血细胞的分化；增加B细胞的产生和髓系细胞的增殖；增加破骨细胞活性；抑制树突状细胞成熟等［10］。MM病理生理机制中也涉及一些其他重要的细胞因子，它们通过不同的机制或作用于不同的环节共同促进了MM的发生与发展。骨髓微环境中，除细胞因子之间相互影响，还包括内皮细胞、破骨细胞等细胞成分也可相互影响。

2 TAMs概况

2．1 巨噬细胞功能 巨噬细胞来自于血液中的单核细胞，而单核细胞是由骨髓中的粒－单系祖细胞分化发育而成，以不成熟的形式从骨髓中释放入血，然后从循环血迁移至组织 ，并在组织中进一步发育成熟，分化成巨噬细胞。巨噬细胞存在于机体中几乎所有的组织并得以不同的名称，包括肝脏的kuffer cell、肺脏的肺泡巨噬细胞等，在局部微环境的作用下，巨噬细胞获得其特殊表型特征［11］。巨噬细胞吞噬微生物和呈递抗原至T细胞，从而构成防御病原体入侵的第一道防线。还可通过多种细胞因子、趋化因子、蛋白水解酶和清道夫受体的表达来调控组织生长、平衡、修复和重塑。巨噬细胞组成一个极大的异质性群体，且功能活性又不尽相同，有些功能甚至是互为相反的，例如巨噬细胞既可促进炎症亦可抑制炎症；既具有免疫原性又可诱导免疫耐受；既导致组织破坏又有助于组织修复。

2．2 巨噬细胞表型的异质性 巨噬细胞复杂多变的表型是由其在组织中的不同定位及激活状态决定的，巨噬细胞在不同的刺激信号和调节性细胞因子的刺激下发生不同性质的活化，从而产生两种不同的类型，包括M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞［12］。细菌及其产物和机体分泌的干扰素－γ（IFN－γ）、肿瘤坏死因子（TNF）均可刺激巨噬细胞表达M1表型，M1型巨噬细胞具有较高的抗原提呈能力，大量分泌促炎性细胞因子如白细胞介素－1（IL－1），IL－6，IL－12，IL－23以及一氧化氮（NO）等，所以M1被认为具有促进炎症反应和抑制肿瘤的能力［13］。诱导巨噬细胞向M2型分化的因子包括Th2细胞分泌的IL－4、IL－13等，每一特定的因子均可诱导巨噬细胞发生独特的表型变化［14］。M2型巨噬细胞高表达抗炎细胞因子IL－4、IL－10、IL－13等，较低的表达促炎细胞因子；常高表达细胞表面清道夫受体，如甘露糖受体（MRC1／CD206）及血红蛋白／结合珠蛋白清道夫受体（CD163）。M2巨噬细胞被认为具有对抗炎症和促进肿瘤的能力［15］。但是，需要注意的是，这样分类并不绝对，在一定条件下，M1与M2呈动态变化，并且可以相互转化的。

2．3 TAMs与肿瘤 巨噬细胞参与肿瘤的发生发展，巨噬细胞不同极化类型对肿瘤的作用不同。M1型通过多种途径杀伤肿瘤细胞，而M2型却参与了肿瘤的发生生长侵袭和转移的过程，促进肿瘤细胞生长，肿瘤血管生成以及肿瘤细胞迁移等作用［16］。肿瘤局部微环境使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型巨噬细胞分化，有研究［17］认为TAMs在肿瘤的起始阶段表现为M1型，进展阶段则表现为M2型。大量研究显示，存在于肿瘤组织中的TAMs大部分表现出M2的表型，且与肿瘤的治疗和预后密切相关研究表明。肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤生长的机制大多是对实体瘤的研究建立，研究显示［18～21］TAMs的广泛浸润与乳腺癌、肾癌及膀胱癌等的不良预后相关，在前列腺癌、肺癌及脑肿瘤中的作用尚有争议。最近对于TAMs在血液系统肿瘤中作用的研究达到一个巅峰。在大多数淋巴瘤中，，高巨噬细胞浸润与不良预后相关，这种相关性在霍奇金淋巴瘤中更突出，而在非霍奇金淋巴瘤不明显［22，23］。而非霍奇金淋巴瘤中，研究显示［24］血管免疫母T细胞淋巴瘤中M2型的高表达与其不良预后相关。

3 肿瘤相关巨噬细胞在多发性骨髓瘤发病中的作用

3．1 肿瘤的生长和转移的机制 证据显示，骨髓瘤相关的巨噬细胞来源于招募的单核细胞，而不是来自骨髓的单核细胞前体［25］。一旦单核细胞招募到早期肿瘤的微环境中，单核细胞可能会活化为M1。早期病灶内巨噬细胞活化可能是多因素的：骨髓瘤细胞分泌炎性因子，促进巨噬细胞活化［25］；肿瘤扩散导致的局部组织破坏可能诱发或者增强先天免疫反应和适应性炎症反应；骨髓瘤微环境构成了局部的微小炎症，既促进骨髓瘤细胞表达Toll样受体，又促使骨髓瘤细胞对Toll样受体应答．Toll样受体是一种模式识别受体，既可以结合外源性配体（比如特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子，即pathogen－associated molecular patterns（PAMPS），病原相关分子模式）也可结合内源性配体（例如常见的来自宿主细胞，如热休克蛋白，在细胞应激或组织损伤时产生细胞外基质降解成分等。Toll样受体结合各种配体通过不同的信号通路激活的癌基因和及其产物可导致强效的促炎反应［27，28］。活化的癌基因（尤其是RAS等）或者癌基因产物（融合蛋白）也可以直接诱发促炎反应。通过上述不同信号刺激途径，巨噬细胞活化增强促炎因子的合成和分泌，如 TNFα，IL－1β，IL－6，IL－8等，这些因子可促进恶性细胞的生长、遗传的不稳定性及恶性细胞的克隆演变等［29］，随着肿瘤的生长及进展，选择压力诱导巨噬细胞向 M2型分化［29］。在不同肿瘤类型，肿瘤不同部位，M1和M2的表型都不是绝对的，往往存动态变化。

有研究表明，巨噬细胞具有杀瘤的内在潜力，这是不利于恶性浆细胞生长的。但事实上，骨髓瘤细胞可上调整合素相关受体蛋白的表达，即CD47。CD47则通过与骨髓瘤相关巨噬细胞表面的信号调节蛋白α（SIRPa）相互作用，产生强效的抗吞噬信号［30］。丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen－activated protein kinase8，MAP3K8），又称为肿瘤进展位点2（tumor progressionlocus2，TPL2），为一种丝／苏氨酸激酶，在固有免疫应答及巨噬细胞的细胞因子分泌方面起重要作用，可调控多种信号转导通路，并维持多种抗炎及促炎因子的平衡［31，32］。TPL2的促炎或是抗炎是组织及环境特异的。研究数据［33］表明骨髓瘤相关细胞的TPL2依赖的抗炎或促炎通路是构成性激活，TPL2激酶通过肿瘤细胞自主和非自主机制调节骨髓瘤的增长，TPL2是骨髓瘤相关巨噬细胞分泌细胞因子的关键调节因子。巨噬细胞通过与肿瘤细胞的接触与非接触机制促进瘤细胞的生存。巨噬细胞是骨髓瘤微环境中的一种重要成分，通过巨噬细胞和肿瘤细胞之间的相互作用从而激活信号通路保护瘤细胞免于药物诱导的凋亡。研究发现巨噬细胞能够通过抑制细胞凋亡蛋白酶途径来阻断药物诱导的瘤细胞凋亡，尤其是细胞凋亡蛋白酶3和多聚（ADP－核糖）聚合酶（PARP）［34］。据观察，巨噬细胞介导的防止骨髓瘤细胞系或是原代骨髓瘤细胞凋亡均需要细胞与细胞之间的直接接触。其机制可能为骨髓瘤细胞上的P－选择素糖蛋白配体1（PSGL－1）、细胞间粘附分子1（ICAM－1）分别和和巨噬细胞上的 E／P选择素和CD18之间的相互作用，刺激了SRC，ERK1／2激酶和c－MYC，并抑制了药物诱导的细胞凋亡蛋白酶的激活，使巨噬细胞保护骨髓瘤细胞免于药物诱导的凋亡［35］。

巨噬细胞和破骨细胞属同一造血细胞谱系，并且可以支持骨髓瘤细胞生存和发展，可通过共同的分子机制（促炎细胞因子和生长因子的产物），保护骨髓瘤细胞免于药物诱导的凋亡［36］。这说明，定位于局部骨损部位且接近于骨表面的瘤细胞可受巨噬细胞的保护，位于骨髓内的瘤细胞也可能受到巨噬细胞的保护。破骨细胞和巨噬细胞也可以在骨髓瘤病灶通过共同途径诱导血管新生［37］。近年发现［38］，一类与骨表面具有相关性的巨噬细胞亚群称为骨性巨噬细胞，可能参与骨的重塑及局部免疫监视，但在骨髓瘤龛和骨髓瘤骨病中的发病机制还需要进一步研究。

3．2 血管生成 骨髓瘤是高度血管化的肿瘤，且血管密度的增加与疾病预后不良相关。骨髓瘤骨髓中微血管密度与CD163阳性巨噬细胞具有相关性，而CDl63仅表达于M2巨噬细胞［39］。因此，在多发性骨髓瘤中，巨噬细胞可能在"血管生成开关"中起重要的协调作用［40］。巨噬细胞也可通过细胞因子的分泌和血管网络的生成以促进血管生成。其诱导血管生成的主要机制是通过在肿瘤中血管生长不良的区域分泌血管内皮生长因子A（VEGF－A）［41］。当骨髓瘤病灶扩大时，瘤细胞和基质细胞之间的旁分泌通路确保了强大的血管新生：巨噬细胞分泌的VEGF促进骨髓瘤细胞的生长和血管生成，导致骨髓瘤细胞不断的分泌可直接促进血管生成的VEGF－A和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），也诱导间质细胞分泌VEGF－C和－D，通过与 VEGFR－3结合刺激骨髓瘤细胞的生长［42］。此外，活化巨噬细胞合成一氧化氮，能导致血管扩张，增强血管生成［43］。最后，巨噬细胞分泌的血管生成因子可刺激肥大细胞迁移，而肥大细胞也可促进血管生成［44］。Vacca和 Ribatti［45］等的研究表明，巨噬细胞通过"血管生成拟态"促进MM血管网的形成；Scavelli［46］等也提出，骨髓巨噬细胞受 VEGF 和bFGF刺激而活化后，可获得一种血管内皮样表型，这种能力与浆细胞肿瘤的进展水平相一致，这在正常人和非活动性MM和MGUS患者中是不存在的。

3．3 巨噬细胞在骨髓瘤治疗中的地位 近十年来，多发性骨髓瘤不断有新疗法的问世，除了细胞毒性药物化疗，还包括高剂量化疗后自体干细胞移植，蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂（沙利度胺，来那度胺），这些方法为许多骨髓瘤病人延长了生存期，多发性骨髓瘤的治疗主要是采取通过直接抗增殖对肿瘤细胞的影响［47］。尽管传统的和新型制剂的成功，骨髓瘤仍然几乎无法治愈。目前的治疗方法，包括自体移植在内，在大多数患者中也不能治愈该病，甚至在同种异体移植后，复发也是常见的。据推测［48］这种持续嵌套在具有肿瘤保护性作用的壁龛内残留的肿瘤细胞构成了主要复发机制，巨噬细胞 －肿瘤细胞的相互作用是维持骨髓瘤龛的动态平衡的关键因素。因此，靶向治疗可克服目前的治疗方法的局限性，也有治愈该病的可能性。沙利度胺等免疫调节剂的体内作用机制尚不清楚，LPS诱导的单核细胞产生TNF－α的体外研究发现，沙利度胺和它的类似物具有非常强烈抑制TNF－α产生的作用，提示沙利度胺及其类似物可能直接参与骨髓瘤相关巨噬细胞的活化或者极化。

可以根据巨噬细胞导致骨髓瘤发生发展的机制设想利用骨髓龛中巨噬细胞活化及其功能的方法来治疗骨髓瘤［49］：①通过M1极化信号分子，例如CD40激动剂抗体，对巨噬细胞重编程使其保持M1表型。②通过抑制IL－10和阻断TPL2，干扰M1向M2转化的信号分子。③通过抗CD47抗体抑制骨髓瘤细胞的保护性信号，对瘤细胞和巨噬细胞相互作用的抑制从而增强杀瘤细胞效应。④通过干扰MAP3K8的活性可以阻断骨髓瘤龛位中巨噬细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。⑤干扰骨髓微环境中单核细胞的募集或选择性消耗的肿瘤相关巨噬细胞等，任何这些方法的组合可能具有累加或协同作用。

4 小结与展望

最新研究表明，巨噬细胞在恶性血液肿瘤的发展中发挥着重要作用，因此，阐明巨噬细胞在骨髓微环境中功能变化的分子机制，将可能为未来肿瘤生物治疗提供新的线索。而利用这些相互作用的治疗方法可能是改善疾病预后并最终治愈骨髓瘤患者的关键。

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