李晓涛，王乐丰，杨新春，王红石，孙浩，高京宏，夏昆，薛永利，薛静，徐超

冠心病研究

可降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架在治疗冠状动脉弥漫性长病变中的临床研究

李晓涛*，王乐丰，杨新春，王红石，孙浩，高京宏，夏昆，薛永利，薛静，徐超

目的：评价重叠置入可降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架（EXCEL支架）在治疗冠状动脉弥漫性长病变中（所需置入支架长度总和＞60 mm）的安全性和有效性。

冠心病；经皮冠状动脉介入治疗；可降解聚合物药物涂层支架

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:670.)

可降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架（EXCEL支架）采用可降解聚合物作为雷帕霉素的载体，现已广泛应用于临床并取得了良好的疗效；然而，在日常临床工作中，经常会遇到冠状动脉弥漫性长病变，需要在冠状动脉的一支病变血管中重叠置入2个或多个支架，理论和临床实践中重叠应用药物洗脱支架（DES），支架血栓和支架再狭窄等主要不良心脏事件发生率增加，是预后不良的危险因素[1]。目前缺乏有关EXCEL支架在冠状动脉弥漫性长病变（所需置入支架长度总和＞60 mm）患者中应用的有关研究。本研究通过观察重叠置入EXCEL支架在治疗冠状动脉弥漫性长病变的临床结果，评价其在治疗冠状动脉弥漫性长病变中应用的近期以及远期的安全性和有效性。

1 资料与方法

研究对象：回顾性选择2010-08至2012-05在我院住院期间接受冠脉造影和EXCEL支架置入治疗的患者71例，其中男性53例，女性18例，平均年龄（62.85±10.26）岁。71例均为造影发现冠状动脉狭窄（≥70%）的弥漫性长病变，需要串联(重叠应用)置入2个及2个以上支架的冠心病患者。支架总长度定义为所需重叠置入支架的长度总和。排除标准：存在严重并发症的急性心肌梗死的患者；不能长期应用抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷）的患者；预期寿命＜2年的患者；严重肝、肾功能不全患者；合并严重感染、恶性肿瘤、血液系统和免疫系统等疾病患者；重叠置入2枚非EXCEL支架或重叠置入异种DES （如EXCEL支架+Resolute支架）的患者。71例患者具体临床基线资料见表1。

表1 71例患者临床基线资料[例(%)]

抗凝治疗及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程：所有患者均于术前3天开始服用阿司匹林100 mg每日1次和氯吡格雷75 mg 每日1次，未经预处理的患者术前顿服阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg负荷量。PCI术后终身服用阿司匹林100 mg每日1次，以及每日服用氯吡格雷75 mg至少9个月。以桡动脉或股动脉为穿刺径路，术前经穿刺径路给予肝素100 IU/ kg，手术时间每超过l h则追加1000 IU肝素。术中根据靶病变情况决定直接或对靶病变充分预扩张后置入支架，支架完全覆盖靶病变，支架间重叠2～4 mm，重叠部位均经过高压扩张。术者根据术中情况决定是否应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂、冠状动脉内血管超声检查、主动脉内球囊反搏、冠状动脉内血栓抽吸治疗。

PCI造影成功标准：靶病变残余狭窄＜30%，前向血流心肌梗死溶栓治疗临床实验(TIMI)＞3级，无影响血流的严重夹层出现及急性靶血管闭塞。

随访与研究终点：通过门诊或电话随访术后2年时主要不良心脏事件(MACE)和支架内血栓的发生情况。MACE包括所有全因死亡（包括心原性和非心原性死亡）、非致死性再发心肌梗死、靶病变血运重建和靶血管血运重建。当发生死亡事件无法分辨心原性或非心原性，则认为是心原性死亡所致。靶病变血运重建定义为支架内以及支架近端和远端的5 mm范围的病变节段重复进行的PCI或冠状动脉旁路移植术治疗。靶血管血运重建定义为对于靶血管任何节段，包括靶病变、靶病变近端和远端的主支以及该主支的所有分支，重复进行的PCI或冠状动脉旁路移植术手术。支架内血栓参照美国学术联合研究会定义，根据支架内血栓发生的不同时间以及获得的不同证据将支架内血栓定义为确定的、极可能的和推测可能的[2]。

统计学方法：采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，计数资料用百分比表示。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。应用Cox比例风险回归模型对影响MACE的各种因素进行多因素分析。P＜0.05(双侧)认为差异有统计学意义。

2 结果

住院期间情况：71例患者，平均每个靶病变置入支架（2.61±0.52）个，平均支架直径为（3.21±0.35）mm，平均每个病变总支架长度为（73.34±13.11）mm。住院期间共再发心肌梗死3例，均与PCI手术相关，院内MACE发生率为4.23%（3/71）。具体见表2。

表2 71例患者住院期间情况

表2 71例患者住院期间情况

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗。1 atm=101.325 kPa

变量 数值 变量 数值平均每例患者病变支数 (支)2.56±0.67 PCI造影成功 [例 (%)] 69 (97.18)单支病变[例 (%)] 7 (9.86) 平均靶病变长度 (mm) 61.70±11.90双支病变[例 (%)] 17 (23.94) 参考血管直径 (mm) 3.25±0.43多支病变[例 (%)] 47 (66.20) 支架直径 (mm) 3.21±0.35靶血管[例 (%)] 每个病变总支架长度 (mm) 73.34±13.11前降支 26 (36.62) 靶血管狭窄率 (%) 93.96±7.51回旋支 4 (5.63) 预扩张 (atm) 10.27±2.63右冠状动脉 41 (57.75) 后扩张 (atm) 16.68±4.60梗死相关动脉[例 (%)] 40 (56.34) 每个靶病变置入支架数 (枚)2.61±0.52慢性闭塞性病变[例 (%)] 3 (4.23) 主要不良心脏事件[例 (%)] 3 (4.23)钙化病变[例 (%)] 11 (15.49) 再发心肌梗死 [例 (%)] 3 (4.23)

随访结果：71例患者均接受了（26.77±7.76）个月的院外随访调查，其中全因死亡4例（5.63%），心原性死亡2例（2.82%），复合MACE为13例（18.31%），靶血管血运重建7例（9.86%），靶病变血运重建5例（7.04%）。美国学术联合研究会定义的确定的和极可能的支架内血栓形成2例（2.82%）。术后2年无MACE患者58例，无MACE累积生存率为（80.0±4.8）%。图1

图1 术后2年无主要不良心脏事件累积生存曲线

多因素Cox回归分析：以是否发生院外MACE为因变量，以年龄、性别、吸烟史、高血压病史、高脂血症病史、糖尿病史、既往心肌梗死史、既往PCI史、既往冠状动脉旁路移植术史、病变血管支数、支架数/靶血管、靶病变长度、总支架长度为自变量，进行多因素Cox回归分析，结果表明吸烟（风险比：12.102，95%可信区间1.460～100.309，P=0.021）、既往心肌梗死史（风险比：11.948，95%可信区间1.144～124.726，P=0.038）为院外MACE的危险因素，而既往PCI史（风险比：0.097，95%可信区间0.010～0.990，P=0.049）为院外MACE的保护因素。

3 讨论

近年来随着DES的临床应用日益广泛，诸多询证证据显示与金属裸支架相比，DES能显著降低远期支架内再狭窄及靶血管或靶病变血运重建的发生率[3,4]。但在临床实践中经常遇到弥漫性长病变，而目前置入重叠DES逐渐成为临床上治疗冠状动脉弥漫性长病变的主要手段之一。有报道指出冠状动脉病变＞20 mm时，支架术后再狭窄的发生率随支架长度的增加而呈正比增长[5]，且认为支架治疗长病变是支架术后再狭窄的独立危险因素[6，7]；此外，支架重叠部位的存在是影响晚期管腔丢失的一个重要因素[1]，可能与重叠部位的延迟内皮化、晚期支架贴壁不良、金属负荷重、支架断裂等有关。

研究显示雷帕霉素药物洗脱支架和紫杉醇药物洗脱支架在治疗弥漫性长节段病变（≥24 mm）中和裸金属支架相比，DES支架的再狭窄以及MACE发生率更低[8]。LONG-DES II 研究结果显示随访期间雷帕霉素药物洗脱支架组再狭窄率和靶病变血运重建率明显低于紫杉醇药物洗脱支架组，但死亡率和心肌梗死发生率在两组之间无差异，显示雷帕霉素药物洗脱支架在治疗长病变（≥25 mm）中优于紫杉醇药物洗脱支架[9]。Lee等在重叠置入DES治疗弥漫性长病变的研究中共入选347例患者，每一处病变平均支架长度为（71.9±13.7）mm，临床随访期间[（16.6±6.9）个月]死亡率为2.6%，靶血管血运重建率为3.8%。Tsagalou等[10]在重叠置入DES治疗冠状动脉前降支弥漫性长病变的研究中，共纳入患者66例(39例雷帕霉素药物洗脱支架、27例紫杉醇药物洗脱支架)，每一处病变平均植入的DES个数为（2.8±0.7）枚，每一处病变置入的DES平均长度和直径分别为（80±20）mm和（2.8±0.7）mm，住院期间非Q波性心肌梗死发生率为16.6%，支架内血栓发生率为1.5%；随访期间[（13.6±6.5）个月]靶血管血运重建率为15%。LONG-DES III研究显示随访期间依维莫司药物洗脱支架和雷帕霉素药物洗脱支架组的再狭窄率分别为7.3%和2.3%（P=0.046），而两组在临床事件发生率方面差异无统计学意义[11]。LONG-DES IV 研究显示佐他莫司药物洗脱支架和雷帕霉素药物洗脱支架组在随访期间的再狭窄率和临床事件发生率方面差异均无统计学意义[12]。Jim等[13]的研究中共纳入77例置入平均长度超过60 mm的依维莫司药物洗脱支架患者，每一处病变平均置入依维莫司药物洗脱支架为3.1枚，平均支架总长度和直径分别为（82±16）mm和（2.70±0.28）mm，随访期间的再狭窄率为12.5%，靶血管血运重建率和MACE分别为10.4%和13.0%。最近的一项研究共纳入274例应用DES治疗弥漫性长病变的患者，每一处病变所置入支架平均总长度为（75.1±16.4）mm，中位随访时间长达74.7个月，结果显示靶血管血运重建率和MACE分别为30%和34%[14]。以上多项研究结果显示应用DES治疗弥漫性长病变是一种有效、安全的治疗策略和方法；术后造影再狭窄发生率较低，急性支架血栓发生率和晚期支架血栓发生率均在可以接受的范围内。

EXCEL药物涂层支架是采用可降解聚合物聚乳酸携载雷帕霉素的血管壁侧单面涂层支架，后者具有很强的免疫抑制和抗细胞增生作用[15]。该支架的生物可降解聚合物在6～9个月内完成降解过程，并且分解成二氧化碳和水代谢并排出体外，不同与传统永久性的聚合物载体可能会引起的长期结构损坏和慢性炎症，进而在预防再狭窄的同时避免了晚期甚至极晚期支架内血栓的发生[16]。多中心临床试验已证实EXCEL支架可明显降低MACE和再狭窄的发生[17]。有研究表明重叠置入EXCEL支架在处理冠状动脉长病变中，具有良好的有效性和安全性[18]。然而目前尚缺乏EXCEL支架治疗冠状动脉弥漫性长病变（所需置入支架长度总和＞60 mm）的相关研究。本研究显示，在2年的临床随访中，MACE和靶血管血运重建率分别为18.31%和9.86%，表明EXCEL支架在治疗冠状动脉弥漫性长病变中的安全性和有效性是可以接受的。多因素回归分析显示吸烟以及既往心肌梗死史为MACE的危险因素；而既往PCI史为MACE的保护因素，分析其中原因可能与本研究中纳入多支病变患者比例高，而既往PCI史为这些患者提供了保护作用。

综上所述，EXCEL支架在治疗冠状动脉弥漫性长病变中具有较理想的安全性和疗效。临床随访结果显示远期MACE和靶血管血运重建率明显增高，可能需要针对一些高危的患者（如吸烟和既往心肌梗死史）强化抗血小板药物的治疗。本研究存在一定局限性，本研究为非随机对照、非盲法、回顾观察性研究，研究样本例数较少，如需比较客观地评价EXCEL支架在治疗冠状动脉弥漫性长病变中的价值，需要进一步进行随机对照的临床研究。此外，本研究缺乏冠状动脉造影随访结果，未能评价随访期间EXCEL支架内内膜增生程度及再狭窄的发生率。

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Clinical Investigation of Biodegradable Polymer Sirolimns-eluting Stents in Treating the Patients With Diffuse Long Coronary Lesions

LI Xiao-tao**, WANG Le-feng, YANG Xin-chun, WANG Hong-shi, SUN Hao, GAO Jing-hong, XIA Kun, XUE Yongli, XUE Jing, XU Chao.
Department of Cardiology, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing (100020), China
Co-corresponding Authors: YANG Xin-chun, Email: yxc6229@sina.com and WANG Le-feng, Email: wlf311@sohu.com

Objective: To evaluate the efficacy and safety of overlapping biodegradable polymer sirolimus-eluting stents (EXCEL) in treating the patients with diffuse long coronary lesions (total stent length for per lesion ＞ 60 mm).Methods: A total of 71 patients with diffuse long coronary lesions with overlapped EXCEL stents implantation in our hospital from 2010-08 to 2012-05 were retrospectively studied. The average age of patients was (62.85 ± 10.26) years and 74.56% with male gender. The clinical endpoints were the major adverse cardiac events (MACE) at in-hospital time and at 2-year follow-up period.Results: The average target lesion was implanted (2.61 ± 0.52) stents, the mean stent diameter was (3.21 ± 0.35) mm and the length was (73.34 ± 13.11) mm. The in-hospital MACE rate was 4.23%, the 2-year target vessel revascularization and MACE rates were 9.86% and 18.31% respectively. Cox regression analysis indicated that smoking (HR 12.102, 95% CI 1.460-100.309, P=0.021), previous history of MI (HR 11.948, 95% CI 1.144-124.726, P=0.038) and previous history of PCI (HR 0.097, 95% CI 0.010-0.990, P=0.049) were the independent risk factors of out of hospital MACE occurrence.Conclusion: EXCEL stent implantation was safe and effective for treating the patients with diffuse long coronary lesions, the long term follow-up study revealed that there was the increased risk for MACE and target vesselrevascularization.

Coronary artery disease; Percutaneous coronary intervention; Biodegradable polymer drug-eluting stent

2014-03-12）

（编辑：王宝茹）

100020 北京市，首都医科大学附属北京市朝阳医院 心脏中心（李晓涛、王乐丰、杨新春、王红石、孙浩、夏昆、薛永利、薛静、徐超）；武警北京市总队医院 老年病科（高京宏）

李晓涛 主治医师 硕士 主要从事冠心病和心力衰竭临床工作 Email:lxt_med@163.com*现在工作单位：武警北京市总队医院 老年病科**Now working in Department of Cardiology, Beijing Corps Hospital, Chinese People' s Armed Poliec Forces, Beijing, People' s Republic of China

杨新春 Email:yxc6229@sina.com；王乐丰 Email:wlf311@sohu.com

R541.7

A

1000-3614（2014）09-0670-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.09.004

方法：回顾性选取2010-08至2012-05期间在我院接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）重叠置入EXCEL支架的冠状动脉弥漫性长病变患者71例，平均年龄为（62.85±10.26）岁，其中74.56%为男性患者。研究终点为住院期间和术后2年随访期间的主要不良心脏事件（MACE）。

结果：71例患者，平均每个靶病变置入支架（2.61±0.52）个，平均支架直径为（3.21±0.35）mm，平均每个病变总支架长度为（73.34±13.11）mm。住院期间MACE发生率为4.23%。院外2年随访期间的靶血管血运重建率和MACE发生率分别为9.86%和18.31%。Cox回归分析显示吸烟（风险比：12.102，95%可信区间1.460～100.309，P=0.021）、既往心肌梗死史（风险比：11.948，95%可信区间1.144～124.726，P=0.038）和既往PCI史（风险比：0.097，95%可信区间0.010～0.990，P=0.049）是影响院外MACE发生的独立危险因素。

结论：EXCEL支架在治疗冠状动脉弥漫性长病变中的应用是安全和有效的，但远期随访显示MACE和靶血管血运重建的发生率明显增高。